超声内镜在直肠神经内分泌肿瘤诊治中的应用价值及进展

超声内镜在直肠神经内分泌肿瘤诊治中的应用价值及进展

席娜

内蒙古医科大学第一临床医学院，呼和浩特 010050

[摘要]直肠神经内分泌肿瘤（rectal neuroendocrine neoplasm，R-NENs）是最常见的一类神经内分泌肿瘤，尽管其是相对罕见的，但其发病率一直在增加。R-NENs常常被认为是临床表现、生化指标等无明显特异性，但有低度恶变潜能，因此发现后常需积极治疗，故术前准确的TNM分期是至关重要的。超声内镜(EUS)是目前公认的评估R-NENs的病灶大小和浸润深度最准确的影像学方法之一，而且超声内镜引导下细针穿刺/活检术(EUS-FNA/B)已愈加成熟成为术前组织病理学诊断的重要手段。近年来发展的EUS新技术如EUS对比增强技术、EUS超声弹性技术及人工技能技术等可提升R-NENs术前诊断的准确性，具有很大潜在的临床价值。但对于远处转移的评估EUS需联合其他影像学检查。

[关键词]直肠神经内分泌肿瘤；超声内镜；TNM分期

直肠神经内分泌肿瘤（rectal neuroendocrine neoplasms，R-NENs）是起源于肠道黏膜隐窝深部数量最多且分布最为广泛的神经内分泌细胞—嗜铬细胞[1]。一项大型全球肿瘤监测数据显示，R-NENs发病率为0.74/10万-1.04/10万，其约占神经内分泌肿瘤的12.3-29.6%，其中亚裔和非裔人群中R-NENs发病率最高，并且其发病率在全球范围内均呈现出快速上升的趋势[2,3]，这也引起了临床医生和科研人员的更多关注。然而，R-NENs的生化指标、肿瘤指标等无明显特异性，而且通过单一影像学检查与其他疾病相鉴别也存在一定困难。R-NENs由于其胚胎起源多属于后肠以及肝脏对激素的灭活作用，一般也不会出现典型的类癌综合征，故多数患者仅表现为腹部非特异性症状或体检时行结肠镜筛查中偶然发现的[4,5]。

R-NENs多位于黏膜层或黏膜下层，大部分病变在结肠镜下仅表现为局部的黏膜下息肉状或半球样隆起，表面黏膜光滑同周围，色泽微黄或苍白，触诊质地较硬，仅有少数表面糜烂，并且普通黏膜病理活检很难获得阳性结果，故结肠镜只能检出病变，其提供的信息非常有限，不能明确肿瘤浸润深度、有无脉管侵犯等[6]，但近年来随着内镜及内镜下治疗、生物标记物等技术的进步及安全性的提高，以及超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）及其衍生的新技术、计算机断层扫描（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、影像学功能成像等技术在评估肿瘤定位、定性及治疗中的作用愈加显著，使得R-NENs的诊断和治疗水平较前明显提升。

目前，手术仍然是R-NENs的首要的治疗方式，也是可治愈的唯一手段，包括外科手术和内镜下治疗[7]。既往多行外科手术，但是由于R-NENs多位于中低位直肠，外科手术可能造成损伤较大、手术时间长、术后相关并发症多等不利影响，且常会破坏器官功能给患者术后带来极大生理及心理困扰。并且有研究显示[5]，R-NENs在诊断时的最大径为<10mm、11-20mm、>20mm分别约占比例为80%、15%、5%，因此大部分R-NENs在早期即被发现，且目前消化内镜技术已成熟并广泛应用，特别是内镜黏膜下剥离术( endoscopic submucosal dissection，ESD)、内镜全层切除术(endoscopic full-thickness resection，EFR)、内镜经黏膜下隧道切除术(submucosal tunneling endoscopic resection，STER)的开展及广泛成熟应用，在我国2020年发布的专家共识指出，对最大径＜2cm的R-NENs可以考虑内镜下切除[7]。R-NENs的预后与肿瘤大小、肿瘤分期、病理分级等多种因素有关[1]，对其治疗前进行精准的肿瘤分期，对患者的初步治疗决定以及具有长期良好的预后是至关重要的，并且治疗方式的合理选择，可以明显增加治愈性切除的机会。

虽然最常见的直肠黏膜下病变为R-NENs，但通过术前检查将其与其他黏膜下病变进行仔细甄别也存在一定挑战[6]。EUS已成为R-NENs术前评估、甚至是获取病理的重要手段，EUS能清晰显示直肠壁五层结构、识别病变起源及内部回声、测量病变大小和区域淋巴结转移情况，可避免盲目的内镜下治疗导致病灶切除的完整性降低，为内镜下治疗的可行性提供依据。本文对近年EUS在R-NENs治疗决策中的应用价值及进展进行综述，以期指导临床应用。

1  EUS概述

EUS是20世纪80年代发明的一种将高频超声探头与内镜相结合的技术，目前已广泛应用于临床。常用的EUS有径向线性型或环扫型。探头有常规探头和小探头(微探头

)。随着技术的进步，使得微探头通过标准结肠镜的仪器通道完成整个结肠的超声评估和活检，而不是仅仅局限于肛管和直肠病变的超声探查。EUS能清晰显示肠壁的五层结构并生成病灶的局部图像，通过图像判断病灶的浸润深度（T）、周围淋巴结转移情况（N）及周边组织及器官受累情况（M）等，对肿瘤的TNM分期诊断具有一定的价值，是目前公认的评估直肠黏膜下病变的病灶大小和浸润深度最准确的影像学方法之一[8]。EUS最初被认为仅是一种影像诊断技术，目前在EUS基础上研发的新技术，如EUS引导下细针穿刺/活检术（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration/biopsy，EUS-FNA/B）、EUS对比增强技术（Contrast-enhanced EUS，CE-EUS）、EUS弹性成像技术等在消化道肿瘤及黏膜下病变等疾病的分期、诊治以及随访过程中发挥着越来越重要的作用。因此，对于结肠镜检查过程中，一旦发现可疑黏膜下隆起，只要当时有条件可直接行EUS检查，这样即避免了患者再次肠道准备的生理和心理痛苦，又降低时间金钱花费减轻了患者的经济负担。

2  EUS对R-NENs的TNM分期的诊断价值

EUS能清晰显示肠壁的五层结构并生成病灶的局部图像，通过图像对R-NENs的TNM分期诊断具有一定的价值。此外，R-NENs的不同病理分级的EUS图像有其各自的特征性，G1级病灶表现为起源于黏膜肌层或黏膜下层，形态规则且边界清晰的低回声病变。G3级病灶则与直肠腺癌表现较为相似，表现为病灶部位肠壁层次消失、增厚不规则，且常侵及邻近组织或器官。G2级病灶的图像表现介于G1、G3两级之间，多表现为局灶低回声病变，但大多边界欠清晰，具有一定的侵袭性[9]。虽然EUS对R-NENs的T和N分期的准确性较高，但目前无法对M分期进行评估。

在一项早期的前瞻性研究中显示，与术后病理所判断的起源层次相比，EUS图像对胃肠道黏膜下病变的诊断准确率近50%[10]。但随着经验的积累，EUS对黏膜下病变评估的准确性有所提高。多项研究表明，EUS对R-NENs浸润深度的评估76%-97.5%准确[11-13]。EUS对于阳性淋巴结的判断主要依据所观察到的淋巴结形态、大小以及回声特点，但是EUS的穿透能力有限，只能评估区域淋巴结，而且对于转移淋巴结的判断受检查者本人的主观性所影响，缺乏统一性，并且很容易受到炎性淋巴结的影响而使准确性降低。多项研究表明，EUS在评估肠壁局部转移淋巴结的准确率为61%-94.4%[11,13,14]。

3  EUS对R-NENs诊治中的应用价值

R-NENs属于黏膜下病变并向黏膜下层浸润生长，而且多为单发，术前黏膜活检因取材深度有限对R-NENs诊断效果欠佳，故临床上确诊大多数依靠术前超声内镜或者术后手术病理。在一项研究EUS鉴别直肠黏膜下病变的准确性研究中显示，有94.4%的R-NENs和74.2%的其他黏膜下病变得到了正确诊断，其中EUS对R-NENs诊断的敏感性、特异性和准确性分别为80.9%、92.0%和85.1%[14]，故EUS对R-NENs有较高的诊断效能。王渝等人[15]的研究显示，内镜下治疗R-NENs前未行EUS评估(P<0.05)是导致切缘残留的独立危险因素。尓丽绵等人[16]对切除后病灶依据术前是否行EUS评估分组比较得出，对于病灶水平切缘阳性率是否行EUS评估差异无统计学意义，而对于垂直切缘阳性率比较显示未行EUS评估的垂直切缘阳性率明显高于EUS评估组，P<0.05，差异有统计学意义，故术前EUS评估可提高完整切除率。

此外，还可以通过侵入性方法获取组织病理学来明确R-NENs病理诊断，如EUS-FNA/B，其效能依赖于取材医生的技能。EUS-FNA是获取消化系统病变组织病理学的常用方法，如同时加用快速现场评估（ROSE）可以提高细针穿刺的充分率，以实现最终病理诊断，从而节省成本[17]。而EUS-FNB可获取较大组织样本，EUS-FNB较EUS-FNA有更良好的诊断准确率，并且其与EUS-FNA安全性相当，但具有更好的组织采集、更少的针穿刺次数和更高的诊断率等优点，因此，EUS-FNB似乎是黏膜下病变诊断的最佳选择[18]。

4  EUS的新技术

EUS最初被认为仅是一种影像诊断技术，目前在EUS基础上研发的新技术进一步扩大了EUS的适应症。目前，最为常见的两种EUS检查技术：EUS弹性成像技术和CE-EUS两种。其中CE-EUS检查方式有EUS谐波对比增强技术（contrast-enhanced Harmonic endoscopic ultrasound，CH-EUS）和EUS彩色及能量多普勒对比增强技术（contrast-enhanced color and power Doppler endoscopic

ultrasound，CD-EUS）。CD-EUS主要是通过检测得到胃肠道瘤体内的血流动力学，进行凝血操作及活检时引导穿刺针避开较大的血管防止出血，还可以通过评估肿瘤内血管灌注来评估预后，其对神经内分泌肿瘤有高度增强作用[19]。CH-EUS在良恶性病变鉴别诊断中具有最佳的准确性，尤其值得一提的是，CH-EUS在淋巴结鉴别诊断中的诊断准确率可与EUS弹性成像和EUS引导的细针穿刺术相媲美，其敏感性、特异性和准确性分别为90.5%、90%和90.2%[20]。

EUS弹性成像技术是通过评估组织施加压力前后通过软件所获得的EUS图像的变化来测量组织的弹性和硬度，进而分辨病变组织的恶化程度和病理特征。EUS弹性成像技术已被应用于不同肿瘤的研究，一项研究表明，与病理组织学相比，其在识别良性腺瘤和侵袭性腺瘤方面的敏感性、特异性、准确性分别为96%、86%、94%[21]。

此外近些年，基于人工智能的EUS图像对消化道黏膜下病变进行分类诊断结果研究显示，其比专家（任何医生）具有更高的诊断性能，证实该人工智能系统可能有助于内镜医师在EUS检查期间预测黏膜下病变的病理诊断，并在临床实践中做出更好的诊断和治疗决定[22]。以上这些技术有着广阔的前景，尤其是在解剖结构困难的患者（如直肠肿瘤）中。

5  EUS对R-NENs诊断准确性的影响因素及局限性

有研究显示，目前EUS诊断R-NENs的准确性受白光内镜检查结果、病变位置及大小、肿瘤的分期及本单位现有EUS的类型等因素影响[23]。当直肠肿瘤体积较大，导致肠腔高度狭窄时，EUS的评估是有限的。此外，EUS诊断也依赖于内镜医生的个人经验，然而，随着更多的经验的积累以及规范的培训，内镜医生之间的一致性有所改善，超声医生之间对于T分期的一致性优于N分期[24]。

6  EUS与其他常用影像学方法比较

目前用于R-NENs术前诊断的检查方法还有CT、MRI和影像学功能成像，但这些影像学各有其优缺点：CT是筛查腹部疾病最容易获得的影像学方式，其可提供重复的图像和客观的影像诊断，同时可以使用对比剂获得增强图像，对于恶性肿瘤，CT可以显示有无浸润邻近组织器官或有无发生远处转移等情况，故CT常用于胃肠道肿瘤的TNM分期，但CT是通过对比相邻组织之间密度的差异进而分辨出组织的不同，由于肠壁五层之间密度差异相对较小，故常规CT将其分辨清楚格外困难，因此CT在R-NENs的T分期中不能区分黏膜和黏膜下层之间的肿瘤浸润深度，并且随着病变变小，CT的可检测性显著降低，然而这些对于决定R-NENs的治疗方式是至关重要的。一项Mate分析显示，对于胃肠道肿瘤术前浸润深度的评估CT准确性不如EUS[25]。多层螺旋CT具有分辨率较高、扫描层数更薄等优势，扫描后可进行多种后期图像处理，清楚地显示肠道的病灶、有无淋巴结转移及有无远处转移等情况，可提高肠道肿瘤术前分期的准确率，故多层螺旋CT可弥补单独行EUS只能局部观察黏膜下肿瘤的局限性，使用EUS联合多层螺旋CT可得到肿瘤TNM分期更为全面准确的判断［26］。在临床上，早期直肠肿瘤作为首选的检查工具是MRI，其对肿瘤的定位、判断病灶与腹膜反折的关系等方面具有较高的优越性，能够清楚地显示肿瘤浸润情况及其与周围组织的关系。然而，对于可疑肠系膜淋巴结的判断标准目前尚不明确，对于淋巴结大小正常但已经存在转移的情况容易出现漏诊，对于异常增大但未转移的淋巴结容易发生误诊［27］。R-NENs在分子影像学检查中常用：生长抑素受体显像（somatostatin receptor imaging，SRI）和18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射计算机体层显像（positron emission tomograph-computed tomography，PET/CT）［7］，这些方法不仅可以准确的定位、定性诊断及评估肿瘤转移情况，还可反应肿瘤的生物学行为，指导患者行放射核素治疗，但目前分子影像学检查尚未在临床普及应用。

综上所述，EUS是术前评估指导R-NENs治疗的必不可少的工具，EUS的技术进步以及新技术的发展成熟并广泛应用极大的提高了R-NENs的诊断水平，EUS联合其他影像学检查，对其局限性进行弥补，在R-NENs治疗之前对其进行EUS检查，确定有效的侵犯范围和深度，作出合适的治疗选择，将有利于提高R-NENs的规范化诊疗与个体化治疗水平，改善患者术后生活质量及远期预后。

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