1例多发性硬化患者使用糖皮质激素治疗的用药分析

 1例多发性硬化患者使用糖皮质激素治疗的用药分析

谢明红

赣州市人民医院 江西赣州 341000

【摘要】目的：探讨临床药师如何介入指导多发性硬化患者使用糖皮质激素治疗。方法：通过1例MS患者糖皮质激素的治疗，讨论其治疗原则及糖皮质激素使用过程中应注意的问题。结果：患者静脉注射甲泼尼龙1000mg/d3-5天，以后每3-5天减半量，直至60mg时改用泼尼松口服，并根据病情逐渐减量，直至停用；应关注糖皮质激素对抗感染、水盐平衡、消化道出血的影响及其用药时机。结论：临床药师可从激素的治疗方案设计及不良反应的防治方面介入指导。

【关键词】多发性硬化、糖皮质激素、合理用药

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，其病因尚不明确，可能与遗传、环境因素、病毒感染及自身免疫等相关，最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞损伤，部分可有轴突及神经细胞受损[1]。MS好发于青壮年，女性更多见，其主要临床特点为神经功能障碍的空间多发性和病程的时间多发性[2]。目前尚无根治手段，治疗的主要目的是抑制急性期炎性脱髓鞘病变进展，预防缓解期的复发、对症支持和适当的理疗康复。免疫干预（包括糖皮质激素、β-干扰素、血浆置换、静脉注射人免疫球蛋白等）是主要MS的治疗手段，其中糖皮质激素通常是最重要的治疗药物。以下就1例MS患者糖皮质激素的治疗，讨论其治疗原则及糖皮质激素使用过程中应注意的问题。

1 病历摘要

患者刘某，女，27岁，身高153cm，体重75kg。5年前首次出现“双下肢乏力、背部针刺麻木感”，完善相关检查后被诊断为MS，曾5次因为复发入院治疗。2天前无明显诱因下出现双下肢乏力加重，行走需搀扶，四肢有麻木感，伴小便障碍（尿频、尿急、排尿困难），无感觉平面，无胸痛、发热、头痛等症状。患者自发病以来，精神状态一般，食欲及睡眠正常，体重无明显减轻，大小便正常。既往史：既往多次大剂量使用糖皮质激素治疗MS，无其他特殊病史，无吸烟、饮酒及毒物接触史，否认遗传病、传染病和同类病史。入院查体：T36.2℃、P74次/分、R20次/分、BP115/75mmHg、随机血糖5.7 mmol/L。满月脸，神志清楚，言语流畅、清晰，双侧瞳孔直径约3mm，直接、间接对光反射灵敏，双上肢肌力5级，双下肢肌力4-级，双下肢病理征可疑阳性，步态无法查，余无特殊。入院诊断：MS（复发-缓解型）。

2 主要治疗过程

根据患者病史、症状及体征，MS（复发-缓解型）诊断明确[1-2]。患者入院后即予以大剂量激素冲击（见表1）、护胃（奥美拉唑）、神经营养、改善微循环等对症治疗。当天夜间发热，最高体温38.8℃，无寒战，伴小便潴留，予以物

表1 患者激素治疗方案

理降温及导尿处理。入院第2天：T:38.2℃，P:113次/分，R:20次/分，BP:120/86 mmHg。双下肢活动较前稍好转，无四肢麻木感，余大致同前。检查结果：血常规WBC14.26×109/L, N 93.4%, ALB37.1g/L；尿常规：潜血微量，蛋白2+，白细胞3+；红细胞沉降率72mm/hr；血糖（7.81mmol/L）；肝肾功能：ALT 46U/L，AST 56U/L，BUN 20.65mmol/L，Scr 316µmol/L，UA792µmol/L；电解质：K3.1mmol/L，Ca 2.01mmol/L，余正常。予以“头孢哌酮舒巴坦（1:1） 2g ivgtt q12h”抗感染及“氯化钾缓释片1g po bid”补钾等治疗。入院第5天：T:37.2℃，P:95次/分。尿培养结果，肺炎克雷伯氏菌（ESBL+），对哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等敏感。入院第6-16天，MS症状及感染症状（包括辅助检查）均在逐渐好转。入院第17天：双下肢活动好转，可以自由行走，无发热、咳嗽，无恶心、呕吐，无肢体抽搐，无意识障碍，导尿管固定在位，双上肢肌力5级，双下肢肌力4+级，步态正常，余基本正常。予以带药（泼尼松片、苹果酸钙片）出院，进行出院教育。

3糖皮质激素的用药分析及药学监护

3.1MS治疗方案的制定[1-3]

MS分为急性(复)发作期治疗以及疾病缓解期治疗。急性期治疗以减轻症状、尽快改善残疾程度为主；缓解期治疗即疾病调节治疗(disease modifying therapy

，DMT)，以减少复发、减少脑和脊髓病灶数、减缓疾病进展及提高生存质量为主。

    根据国内外专家共识：糖皮质激素是MS急性发作和复发的主要治疗药物，具有抗炎和免疫调节作用，能抑制免疫激活和T细胞浸润，减少抗体的生成，从而达到改善神经传导、促进血脑屏障恢复，缩短急性期和复发期病程的效果，但不能防止复发，且对进展型多发性硬化疗效不佳甚至无效。

糖皮质激素治疗MS的原则为大剂量，短疗程，不主张小剂量长时间应用。甲泼尼龙显效比较快，作用较持久，对于促进急性期发作的恢复优于促肾上腺皮质激素和其他糖皮质激素，可作为首选药物。用法：甲泼尼龙500-1000mg/d，静脉注射3-5天，以后每3-5天减半量，直至60mg时改用泼尼松口服，并根据病情逐渐减量，直至停用；也可以用甲泼尼龙500-1000mg/d冲击治疗3-5天，以后每日口服泼尼松60mg，在2-4周内减量直至停用。该患者的治疗方案符合前者（甲泼尼龙首剂量1g，每4天减半量），治疗效果较明显。

然而，泼尼松在体内需经肝脏转化为泼尼松龙后才能发挥其生物效应。该患者合并肝功能不全，建议将泼尼松片换为泼尼松龙片，以减轻肝脏负担且增加药物的生物利用度。

3.2糖皮质激素不良反应的防治

可分为短期及长期应用激素产生的不良反应。短期大剂量冲击治疗引起的不良反应多是暂时的、可逆的。较常见是心理异常，包括焦虑、失眠、易激惹、神经症和思维判断能力改变等；短期代谢方面的改变包括水和钠潴留、血压升高、头痛、体重增加、血脂异常、血糖升高和低钾血症等，以及骨质代谢异常等。长期使用激素引起的骨质疏松、股骨头坏死等并发症。激素治疗的大部分不良反应是可以预防的[2]。该患者长期使用激素治疗（已导致体重肥胖、满月脸），本次住院期间大剂量使用甲泼尼龙及出院后继续使用泼尼松片，对其进行了以下几方面不良反应的防治：

①抗感染

糖皮质激素对免疫反应的多个环节具有抑制作用，可诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种感染。综合该患者体温、小便障碍及辅助检查（血常规、尿常规、红细胞沉降率），提示尿路感染，加用头孢哌酮舒巴坦 （2g ivgtt q12h）。其后显示头孢哌酮舒巴坦抗感染有效，尿培养结果为肺炎克雷伯氏菌（ESBL+），对头孢哌酮舒巴坦（1:1）等敏感，对左氧氟沙星注射液等耐药，所以不必调整抗菌药物品种。需注意的是，头孢哌酮舒巴坦说明书中指出：“肌酐清除率为15-30 ml/min的患者每日舒巴坦的最高剂量为2g（即本品最大剂量4.0g），分等量，每12h注射一次。遇严重感染，必要时可单独增加头孢哌酮的用量”。该患者肾功能全，肌酐清除率为27.99 ml/min，舒巴坦使用量未超最大量，符合说明书规定，且至出院时感染得以控制。

此外，头孢哌酮主要经胆汁以原型排泄，当患者有肝脏疾病和/或胆道梗阻时，头孢哌酮的血清半衰期通常延长并且由尿中排除的药量会增加，“同时合并肝功能障碍和肾功能损害的患者，应监测头孢哌酮的血清浓度，根据需要调整用药剂量。对这些患者如未密切监测血药浓度，头孢哌酮的每日剂量不应超过2g。该患者同时合并肝功能障碍，头孢哌酮的每日剂量为2g，未超量。

②维持水盐平衡

糖皮质激素有较弱的盐皮质激素样作用，及“医源性肾上腺皮质功能亢进症”的原因，患者长期应用激素可导致水钠潴留、低血钾、骨质疏松等不良反应。该患者血钾浓度偏低，给予氯化钾缓释片1g po bid，用法用量正确。临床药师提醒患者低钠高钾优质蛋白饮食。

③预防消化道出血

糖皮质激素能刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力，诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至发生出血和穿孔。该患者在应激期，且需使用大剂量激素，在入院时即开始使用奥美拉唑护胃。此外，使用头孢哌酮舒巴坦治疗后可出现维生素K缺乏，加重出血风险（需要时补充维生素K）。

④出院后激素使用不良反应的预防

长期使用激素引起的不良反应主要包括高血压、高血糖、骨质疏松、无菌性骨坏死、青光眼、白内障、肥胖、增加感染机会、动脉硬化、皮质腺功能减退、月经不调、加重或诱发消化性溃疡等[3]。该患者出院后将继续长期使用泼尼松片，应提醒其注意上述不良反应的可能发生，需要时入院随诊。

糖皮质激素诱导的骨质疏松越来越受到人们的重视。任何剂量的糖皮质激素均可加速骨质丢失和增加骨折风险。对于预期使用糖皮质激素超过3个月的患者：建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少糖皮质激素使用剂量和时间；建议定期行骨密度检测；建议给予补充钙剂和普通或活性维生素D；建议给予生活方式的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒。患者出院时给予上述相关教育，并嘱其正确服用苹果酸钙。

此外，糖皮质激素存在停药反应及反跳现象，患者出院后泼尼松片应逐渐减量。

3.3 糖皮质激素的用药时机

肾上腺皮质分泌氢化可的松（内源性糖皮质激素）具有昼夜节律性，午夜1~4点时分泌最低，上午

8~10点时最高，血浆中水平可差4倍，清晨一次给药，可使外源性和内源性糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈抑制作用时间一致，则可对ACTH（促肾上腺皮质激素）分泌的抑制以及对肾上腺皮质功能的抑制较弱。 临床药师提醒护士和患者应在早上7~8点将一天的剂量一次性使用。

4小结与体会

MS患者需大剂量激素短期治疗，临床药师可从激素的治疗方案设计及不良反应的防治方面介入指导。

参考文献

[1]贾建平, 陈生弟.神经病学[M].北京:人民卫生出版社,2018:308-316.

[2]中国免疫学会神经免疫分会, 中华医学会神经病学分会神经免疫学组.中国多发性硬化诊断和治疗专家共识[J].中华神经科杂志,2018,25(6):387-394.

[3]卢小青.我院糖皮质激素类药物的用药误区及合理用药探析[J].中国现代药物应用,2019,13(22):223-225.