先天免疫与新生儿缺血缺氧脑病免疫调节机制的研究综述

先天免疫与新生儿缺血缺氧脑病免疫调节机制的研究综述

许岩松 ,王显鹤通讯作者

佳木斯大学附属第一医院  黑龙江  佳木斯  154000

摘要：新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是各种因素引起脑组织部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停导致的胎儿或新生儿脑损害，HIE死亡率及致残率较高，在临床上主要采用亚低温治疗联合对症治疗，尚无特效治疗方法。神经元缺血缺氧死亡后，可引起先天免疫系统的激活，引起炎症细胞浸润及大量细胞因子释放，进一步加重了神经元损伤。先天性免疫系统在HIE发病过程中发挥了重要作用。本文就HIE先天免疫系统的免疫调节机制作出阐述，以期为新生儿HIE治疗提供新的治疗思路。

关键词：新生儿缺氧缺血性脑病；炎症因子；先天免疫系统；免疫调节机制

新生儿缺氧缺血性脑病是各种因素引起脑组织部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停导致的胎儿或新生儿脑损害，可引起新生儿死亡及脑瘫、癫痫和永久性神经精神障碍等严重并发症[1]。在我国HIE是全国5岁以下儿童死亡的主要原因[2, 3]。本病发病机制不明确，与母体胎盘功能不足、炎性细胞因子释放、及免疫机制调节异常相关，这些因素会触发炎症因子释放，加重HIE神经元损伤。本文就HIE中免疫调节机制的相关方面作以综述，以期新生儿HIE治疗提供新的治疗思路。

1 免疫系统调节

机体免疫系统包括特异性免疫和非特异性免疫，但新生儿适应性免疫尚不成熟，因此先天免疫系统在新生儿缺氧缺血性脑病的演变过程中发挥了重要作用[4, 5]，新生儿大脑内主要免疫细胞为胶质细胞。在缺氧缺血时，免疫系统激活，白细胞、淋巴细胞等大量浸润，释放一系列炎症因子，共同作用导致缺氧缺血后的神经炎症，导致神经元损伤[6, 7]。先天免疫系统是抵御各种病原体及内源性损伤的第一道防线，先天免疫系统通过模式识别受体识别相关损伤分子，激活NF-κB和MAPK信号通路，精细调控固有免疫应答，对维持内环境稳态具有重要作用。目前研究认为，由PRRs的主要成员Toll样受体和Nod样受体介导的先天免疫反应参与了HIE的发病进程。

2 Toll样受体与Nod样受体

TLRs是一种Ⅰ型跨膜蛋白，可识别多种适配蛋白，激活下游信号通路；C端为位于胞质区的Toll/IL-1受体同源区，可介导多种下游信号级联反应。目前已发现TLR2和TLR4主要在脑室周围及胶质细胞高度表达，并参与HIE发病过程。在HIE发生后，TLR2和TLR4激活，通过桥梁分子与调控适配蛋白Myd88结合，招募并活化白细胞介素-1受体相关激酶启动级联信号从而激活转录因子NF-κB并引起白细胞介素6和肿瘤坏死因子α等促炎因子的表达。有研究表明早期抑制抑制TLR2和TLR4通路可以减轻胶质细胞引起的神经炎症介导的神经元损伤，改善HIE预后。

NLRs是一种重要的模式识别受体，目前认为其成员NLRP2、NLRC3、 NLRP4及NLRP6可以抑制caspase-1和NF-κB信号传导发挥抑制炎症作用，但其具体机制不明。有些NLRs具有形成炎症小体释放细胞因子的功能。有多种NLRs参与了HIE的神经炎症过程，其中NLRP1和NLRP3在HIE中的作用机制较为明确。激活的NLRP1和NLRP3通过结合凋亡相关斑点样蛋白招募并活化pro-caspase-1，形成NLRP1和NLRP3炎症小体，释放 IL-1β和IL-18，促进了炎症反应的发生，造成神经元的损伤，表明NLRP1和NLRP3对新生儿HIE中调节免疫反应起着重要作用。

3 讨论

    新生儿HIE后的先天免疫系统的激活机制尚不十分明确，目前已有炎症介质抑制剂及抗炎症的药物已被证明在临床前实验模型中具有神经保护作用，但因给药途径、给药时机及毒副反应的问题，他们的整体疗效仍具有争议。下一步研究的重点是探索缺血缺氧后的继发性神经元损伤及长期神经系统损伤中具体分子机制，发现新的免疫调节疗法，以降低HIE的死亡率及改善预后。

参考文献

[1]蒋丽军. TLR4/NF-κB信号通路介导海马神经元细胞自噬在缺氧缺血性脑病免疫炎症损伤中的作用及机制研究 [D]; 苏州大学, 2020.

[2]PAPAZIAN O. [Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy] [J]. Medicina (B Aires), 2018, 78 Suppl 2(36-41.

[3]LAI J C Y, ROCHA-FERREIRA E, EK C J, et al. Immune responses in perinatal brain injury [J]. Brain Behav Immun, 2017, 63(210-23.

[4]刘洁, 花放. TLR4介导的信号转导通路在新生儿缺血缺氧性脑病中的作用 [J]. 解剖科学进展, 2015, 21(06): 652-4+9.

[5]张娟, 尚德静. Toll样受体4(TLR4)信号通路及其靶向药物的研究进展 [J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2021, 37(07): 657-62.

[6]李灿, 李辉. NOD受体在疾病中的表达及作用研究进展 [J]. 海南医学, 2018, 29(15): 2156-9.

[7]王卓, 张静, 王慧娟, et al. NLRP3炎症小体在缺血性脑卒中中的作用 [J]. 卒中与神经疾病, 2022, 29(01): 82-5.

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