骨化三醇研究进展

骨化三醇研究进展

崔亚梅1 ,谷雪1 ,冯恩富2 ,刘云宽3

1.曲靖市第一人民医院  云南曲靖  655000

2.中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院  云南昆明  650100

3.吉林省金康安医药有限责任公司  云南曲靖  655000

摘要：骨化三醇及其制剂在维生素D缺乏症治疗领域展现了良好的疗效。本文回顾了近年来骨化三醇在药理学、临床适应症、药代动力学检测和制剂制备等方面的研究进展。

关键词：骨化三醇；药理学；临床适应症；药代动力学检测；制剂

维生素D缺乏仍是一个全球性问题，全球约有10亿人缺乏维生素D。大多数缺乏维生素D的人是儿童、老年人、肥胖者、养老院居民和住院病人等。维生素D缺乏是由多种因素造成的，包括饮食摄入不足和阳光照射不足。某些吸收不良综合征，如乳糜泻、短肠综合征、胃绕道、某些药物和囊性纤维化也可能导致维生素D缺乏。除了促进钙的吸收和骨骼发育，维生素D还在免疫调节中发挥重要作用，对维持人体健康、细胞生长和发育至关重要。维生素D缺乏会导致多种疾病，如骨骼和肌肉系统疾病（如：骨质疏松症、佝偻病、软骨病、肌肉疼痛、肌肉无力、衰弱）、心血管系统疾病（如：心肌梗塞、高血压。动脉硬化、充血性心力衰竭）、内分泌系统疾病（如：糖尿病）、自身免疫和感染性疾病（如：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、甲状腺炎、结核病、传染病等 )、神经系统疾病（如：抑郁症、精神分裂症、自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病）、肾脏疾病（如：肾病综合征、蛋白尿）、妊娠疾病（如：后代的胰岛自身抗体、先兆子痫风险增加）、肿瘤疾病（如：乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌等）。临床上用于补充维生素D的药物主要有：普通维生素D、活性维生素D（骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇等）、维生素D复合制剂（维生素AD、鱼肝油丸）。其中，骨化三醇作为维生素D的补充剂具有广泛的应用和悠久的使用历史。

骨化三醇的药理活性

骨化三醇也被称为1,25-二羟基维生素D3（1,25-(OH)2D3），是一种活性维生素D，参与调节体内的钙平衡、骨骼和矿物质代谢。研究表明，除了佝偻病、骨质疏松症、肾功能不全导致的甲状腺功能减退、肾性骨质疏松症和骨软化症外，骨化三醇在抑制肿瘤、保护肾脏、保护心血管和辅助治疗结核病方面具有更大的潜在作用。[1]在一项关于骨化三醇对肿瘤生长影响的研究中，发现骨化三醇可以选择性地调节芳香化酶的表达，与芳香化酶抑制剂联合使用，可以增强对乳腺癌细胞生长的抑制，减少芳香化酶抑制剂引起的骨中雌激素的缺乏，从而改善芳香化酶引起的骨质疏松症的副作用。在嘌呤酶诱导的蛋白尿肾病模型中，骨化三醇通过抑制肾素基因表达和抑制促炎症核因子途径，降低肾素血管紧张素系统的活性，发挥潜在的肾脏保护作用。洛沙坦治疗的大鼠缺乏肾小管分化，会影响骨化三醇的吸收，接触洛沙坦的动物表现出更高的蛋白尿、收缩压、钠和钾的排泄分数，以及肾小球滤过率降低。补充骨化三醇可以减少上述由洛沙坦引起的大鼠泌乳期肾功能障碍。骨化三醇通过组蛋白去乙酰化酶的激活下调心房肌细胞中的成纤维细胞生长因子受体，从而减少生长因子受体对心肌细胞的有害影响。骨化三醇通过诱导活性氮和氧中间产物，抑制牵涉到肺空洞症发病机制的基质金属蛋白酶，以及诱导自噬的抗菌肽，调节宿主对分枝杆菌感染的反应，从而加速消除肺结核患者痰中的分枝杆菌。

骨化三醇的临床适应症

在CNKI数据库（https://www.cnki.net/）中搜索标题中含有 "指南"、"专家共识"、"实践方案"、"建议 "或 "解释 "以及全文 "骨化三醇 "的出版物。并进行文献检索、研究选择和数据提取。结果得到骨化三醇被记录在中国的54个诊断和治疗指南中，20项与骨质疏松症有关，11项与慢性肾脏病有关，13项与甲状腺和甲状旁腺有关，7项与补充维生素D有关，1项与骨代谢异常有关，1项与佝偻病有关，1项与银屑病有关。可以看出骨化三醇的广泛应用，以及疗效的确切性。

骨化三醇的体内药代动力学检测

骨化三醇是一种内源性物质，在研究服用骨化三醇后身体的药代动力学参数时，应校准骨化三醇的基线水平。David通过放射免疫测定法测量血清中的骨化三醇浓度，实验中血清骨化三醇的基线水平是受试者在第一天午餐前和治疗前第二天血液中骨化三醇水平的平均值。Josephia使用DiaSorin 1,25-dihydroxyvitamin D3-[I125]RIA试剂盒检测血清中骨化三醇的浓度，基线骨化三醇浓度是4只空白小鼠血清中骨化三醇浓度的平均值。马西莫使用全自动化学发光法检测人群中骨化二醇和骨化三醇水平的变化。Aisha通过使用Xenogen体内成像系统测量LNP DID的荧光强度，研究了CD163靶向和非靶向的骨化三醇纳米颗粒在小鼠体内的生物分布和药代动力学。在探索成纤维细胞生长因子和骨化三醇之间的关系时，Angela使用放射免疫测定法来检测血浆类的骨化三醇。张宗梅在研究维生素D对博莱霉素诱导的肺纤维化的预防作用时，使用放射免疫测定法（RIA）来测量血清中的骨化三醇水平。

骨化三醇制剂

目前市场上有六种骨化三醇的种类，包括0.25μg骨化三醇胶囊、0.5μg骨化三醇软胶囊、骨化三醇口服液、3μg/g骨化三醇软膏、1μg/ml骨化三醇注射液、2μg/ml骨化三醇注射液。

软胶囊的处方包括软胶囊材料和内容液，软胶囊材料包括明胶：甘油：水，重量比为10：3.5：9，内容液为骨化三醇、助乳剂、油相和乳化剂，重量比为1-4：30000-35000：20000-25000：80000-100000。软胶囊材料与药液内容物的重量比为5:4。

骨化三醇软膏处方中各成分的重量百分比为：0.0005%骨化三醇，0.7-1.2%氨基葡萄糖，25-35%聚乙二醇400，1.5-2.5%聚乙二醇6000，50-70%增稠剂，3%保湿剂，适量的抗氧化剂。

骨化三醇注射液的处方：每1000毫升注射液中含骨化三醇0.001-0.002份，抗坏血酸0.05-0.55份，抗氧化剂2-20份，助溶剂2-20份，物理稳定剂10-200份，血管刺激调节剂5-50份，其余为注射用水。

结论

骨化三醇是维生素D的一种活化形式，1978年在美国被批准上市，用于治疗骨质疏松症、肾性骨质疏松症、甲状旁腺功能低下和佝偻病。从上市到现在，骨化三醇已有44年的用药历史，人们发现他对心血管疾病、抑郁症、肿瘤、皮肤病等也有较好的疗效，值得在临床应用中进一步深入研究和推广。另外，骨化三醇的高生物活性会给治疗带来很多副作用，对骨化三醇进行结构改造或将其改造成缓控释制剂以减少副作用，具有重要意义和广阔前景，也是今后研究的重点。

参考文献

[1]Azemi Mehmedali., Berisha Majlinda., Ismaili-Jaha Vlora., Kolgeci Selim., Hoxha Rina., Grajçevci-Uka Violeta., Hoxha-Kamberi Teuta.(2014). Vitamin D - Dependent Rickets, Type II Case Report. Mater Sociomed,  2014, 26: 68-70.

作者简介：崔亚梅，1976.06.女，汉，云南宣威，本科，学士，职称：副主任医师，研究方向：小儿内分泌。