ACS患者PCI术后1月降阶与标准双联抗血小板治疗的疗效和安全性

 ACS患者PCI术后1月降阶与标准双联抗血小板治疗的疗效和安全性

             ,           ,王志勇，李钢

北京燕化医院心内科       102500   北京市

摘要：目的：探讨急性冠脉综合征（ACS）患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后1月降阶与标准双联抗血小板治疗的疗效和安全性。方法：选取2019年3月至2020年3月在北京燕化医院心血管内科住院确诊为ACS并行PCI治疗的患者，术后常规给予标准双联抗血小板治疗（DAPT），即阿司匹林肠溶片100毫克1次/日联合替格瑞洛90毫克2次/日治疗，1月内无心脏不良事件发生的患者140例，所有患者按照随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组各70例，其中观察组降阶为阿司匹林肠溶片100毫克 1次/日联合硫酸氢氯吡格雷75毫克1次/日抗血小板治疗，对照组继续给予阿司匹林肠溶片100毫克1次/日联合替格瑞洛90毫克 2次/日抗血小板治疗，共12个月。观察两组患者PCI术后6月、12月轻微出血和有临床意义的出血发生率，以及PCI术后12月主要心血管不良事件（MACE）的发生率。结果：两组患者PCI术后6月轻微出血和有临床意义的出血发生率比较无统计学差异（P>0.05）,但两组患者出血总发生率比较有统计学差异（P<0.05）；两组患者PCI术后12月轻微出血和有临床意义的出血发生率比较有统计学差异（P<0.05）；两组患者PCI术后12月主要心血管不良事件的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：ACS患者PCI术后1月后给予降阶治疗，与标准双联抗血小板治疗相比，可明显降低术后出血风险，且不增加主要心血管不良事件的发生率。

关键词：急性冠脉综合征；PCI术；降阶治疗；替格瑞洛；硫酸氢氯吡格雷；主要心血管不良事件

急性冠脉综合征（ACS）是心血管内科的常见疾病，是全球致死及致病的重要原因[1]，其发病基础是不稳定的粥样硬化斑块内由于出血破裂或表面破损，血小板和血浆凝血因子驱动细胞内信号转导，导致血栓形成，可同时伴有或无血管痉挛，引起冠状动脉血管明显狭窄或闭塞[2]。目前，最好的治疗方法为经皮冠状动脉介入（PCI）治疗，但术后支架内血栓形成是其最严重的并发症[3]，严重影响患者的预后。如何规避PCI术后血栓形成的风险？目前推荐阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT）策略。替格瑞洛是一种新型的P2Y12受体拮抗剂，且不受肝脏CYP2C19代谢的影响，较氯吡格雷在ACS患者PCI术后抗缺血方面显示出巨大的优势，目前指南推荐优选替格瑞洛，但随着其应用的逐渐增多，PCI术后出血的风险逐渐增加，其中出血包括：鼻出血、消化道出血、泌尿道出血、操作部位出血及颅内出血等[4]。因此，如何优化PCI术后的DAPT方案是我们目前研究的热点。本研究通过比较ACS患者PCI术后1月给予降阶和标准双联抗血小板治疗方案，分析两种不同DAPT方案的疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2019年03月至2020年03月在北京燕化医院心血管内科住院期间，确诊为ACS并给予PCI治疗的患者,术后常规给予DAPT，即阿司匹林肠溶片100毫克1次/日联合替格瑞洛90毫克2次/日治疗，1月内无心脏不良事件发生的患者共140例，所有患者按照随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组各70例，其中观察组降阶过程中剔除6例，实际纳入64例。观察组中男性46例，女性18例，年龄在44-76岁，平均年龄（59.59±7.79）岁。对照组中男性49例，女性21例，年龄在41-76岁，平均年龄（57.32±8.34）岁。

入选标准：（1）年龄<80岁；（2）确诊为ACS并行PCI治疗的患者，且支架植入后即刻TIMI血流3级，给予常规双联抗血小板治疗后1月内无心血管主要不良事件发生者；（3）氯吡格雷基因检测提示无CYP2C19代谢风险。ACS的诊断符合我国现行ACS管理指南[5]制定的诊断标准。

排除标准： 1、术后应用标准双联抗血小板治疗1月内出现心脏不良事件的患者。2、无法耐受替格瑞洛治疗的患者。3、对替格瑞洛、氯吡格雷过敏的患者。4、应用替格瑞洛引起血小板减少的患者。5、肝肾功能重度损害者。6、氯吡格雷基因检测提示对CYP2C19抵抗者。7、术前合并脑血管疾病史、活动性消化道出血患者。8、合并哮喘或慢性阻塞性肺疾病者。

剔除标准：降阶治疗1周、2周后分别用血栓弹力图检测血小板抑制率，连续两次检测ADP抑制率均<50%者。

1.2  治疗方法

 所有入选患者，术中均给予植入Medtronic药物洗脱支架（美敦力管理有限公司，注册证号：国械注进20163460682，批号：0009013021），且术后靶血管TIMI血流3级。所有患者均行氯吡格雷基因检测，排除CYP2C19基因抵抗者，术后常规给予DAPT治疗，DAPT治疗方案根据美国、欧洲及中国现在采用的ACS抗血小板治疗指南

[5-7]推荐，即阿司匹林肠溶片（100毫克/片，拜耳制药有限公司，批准文号：国药准字：J20171021，生产批号：BJ48984）100毫克1次/日联合替格瑞洛（90毫克/片，阿斯利康制药有限公司，批准文号：H20171079，生产批号：MAAF）90毫克2次/日治疗，1月内无心脏主要不良事件发生，其中观察组降阶为阿司匹林肠溶片100毫克 1次/日联合硫酸氢氯吡格雷（75毫克/片，赛诺菲制药有限公司，批准文号：国药准字J20180029，生产批号：9A678）75毫克1次/日抗血小板治疗，对照组继续给予阿司匹林肠溶片100毫克1次/日联合替格瑞洛90毫克 2次/日抗血小板治疗，共12个月。

降阶治疗方案：根据2017年ESC-DAPT指南[6]，替格瑞洛转换

为氯吡格雷时，于替格瑞洛末次给药24小时后，给以氯吡格雷负荷量300毫克，继以氯吡格雷75毫克 1次/日口服治疗，分别于降阶后1周、2周利用血栓弹力图（北京乐普公司血栓弹力图仪）检测ADP抑制率，若两次检测ADP抑制率均>50%,则入选；若其中一次检测,ADP抑制率<50%，则更换3周后检测血栓弹力图，若ADP抑制率仍<50%,则剔除。

1.3 观察指标

所有患者于PCI术后6月和12月进行电话或门诊随访。随访内容包括：（1）出血事件：包括出血类型、出血部位及处理方法。（2）主要不良心血管事件（MACE）：包括心源性死亡、支架内血栓、再发心绞痛、心肌梗死和缺血性卒中。

出血定义：出血事件参照2011年出血学术研究联合会（BARC）提出的出血定义和BARC出血分型[8]，BARC把出血定义为0~6型：0型：没有出血；1型：不是活动型出血，不需要就医或住院；2型：明显的活动型出血，达不到3-5型标准，但至少符合以下1条标准：①需要非手术方式干预；②需住院或者治疗等级增加；③需要快速评估；3型：3a型：有明显出血使血红蛋白降低3-5g/dl（30-50g/l），需要输血；3b型：有明显出血使血红蛋白降低≧5g/dl(50g/l)；3c型：颅内出血；4型：与冠脉旁路移植术有关的出血；5型：致命性出血。本研究未收集4型与冠脉旁路移植术有关的出血，其中轻微出血为BARC1型出血，严重出血包括BARC3和5型出血，有临床意义的出血包括BARC2、3和5型出血。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用±s表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数和构成比表示，组间采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本资料的比较

 两组患者一般资料（年龄、性别、高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟、家族史、外周血管疾病、靶病变、植入支架个数）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。（见表1）

表1  两组患者基本资料的比较

2.2 两组患者PCI术后6月随访出血事件的比较

电话或门诊随访两组患者PCI术后6月出血情况，其中观察组有BARC1型出血3例（皮肤瘀斑2例，轻微鼻出血1例）；对照组有BARC1型出血8例（皮肤瘀斑4例，牙龈出血3例，轻微鼻出血1例），BARC2型出血3例（严重鼻出血3例，均给予鼻腔内纱布填塞治疗）；两组患者在轻微出血（3,4.69% vs8,11.43%）和有临床意义的出血（0,0.00% vs 3,4.29%）发生率比较无统计学差异（P>0.05）,但两组患者总出血（3,4.69% vs 11,15.71%）发生率比较有统计学差异（P<0.05）。（见表2）

表2  两组患者在PCI术后6月随访出血事件的比较

2.3 两组患者PCI术后12月随访出血事件的比较

两组患者PCI术后12月随访出血事件的比较，其中观察组有BARC1型出血3例（皮肤瘀斑3例），BARC2型出血1例（严重鼻出血1例，给予鼻腔内纱布填塞治疗）；对照组有BARC1型出血12例（皮肤瘀斑6例，牙龈出血4例，轻微鼻出血2例），BARC2型出血5例（严重鼻出血3例，给予鼻腔内纱布填塞治疗；泌尿道出血2例，住院治疗），BARC3型出血2例（上消化道出血1例，轻微颅内出血1例，均住院治疗）；两组患者轻微出血（3,4.69% vs 12,17.14%）、有临床意义的出血（1,1.56% vs 7,10.00%）和总出血（4,6.25% vs 19，27.14%）发生率比较有统计学差异（P<0.05）。（见表3）

表3  两组患者在PCI术后12月随访出血事件的比较

2.4  两组患者PCI术后12月主要不良心血管事件的比较

两组患者PCI术后12月主要不良心血管事件的比较，其中观察组有2例出现心绞痛症状，1例出现急性心肌梗塞，对照组有1例出现心绞痛症状，1例出现急性心肌梗塞，两组患者比较无统计学意义（P>0.05）。（见表4）

表4  两组患者PCI术后12月主要不良心血管事件的比较

3 讨论

降阶治疗，顾名思义是指治疗强度由强到弱的转换，ACS早期，因不稳定斑块破裂导致高血栓风险，给予高抗血小板强度的新型P2Y12受体拮抗剂进行治疗，随着血栓风险逐渐下降、不稳定斑块趋于愈合的病理生理演变，转换为相对较弱的P2Y12受体拮抗剂进行治疗，以降低出血和其他药物不良反应的发生率。降阶治疗包括多种对ACS患者抗血小板治疗强度进行减少的治疗方法，本研究采用从相对强效的P2Y12抑制剂替格瑞洛降阶为经典的P2Y12抑制剂氯吡格雷，进一步分析PCI术后出血和缺血的关系。

替格瑞洛是一种强效、直接作用的P2Y12受体抑制剂，因其蛋白结合率高，且不受肝脏CYP2C19基因多态性影响，能够快速抑制ADP介导的血小板聚集[9]。PLATO研究[10]显示，替格瑞洛可抑制血小板会减少ACS患者动脉粥样血栓事件，可进一步改善ACS患者的预后。国内许多研究结果[11]也得出相似的结论。鉴于大量的循证学证据，替格瑞洛被国内外指南推荐为DAPT首选的P2Y12受体抑制剂，只有在患者不能耐受或无法获得替格瑞洛时，可选择氯吡格雷治疗。随着替格瑞洛的大量应用，其出血和药物不良反应带来的问题也逐渐增多。PEGASUS-TIMI54试验[12]发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著减少12个月随访期内的心血管死亡、急性心肌梗死和卒中的发生率，但服用替格瑞洛的患者在随访期间近20%因出血和呼吸困难而终止，其出血发生率明显高于氯吡格雷组。2017年ESC年会上公布的CHANGE DAPT研究显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比较，两组患者在主要心血管不良事件无差异，但大出血的风险显著增加。为平衡PCI术后缺血和出血的矛盾，优化PCI术后的抗血小板治疗方案，TOPIC提出了一个降阶治疗的新策略。TOPIC研究[13]是迄今为止最大的一项关于降阶治疗的研究，该研究表明，ACS患者接受PCI治疗后，应用新型P2Y12抑制剂之后的第一个月内，降阶为氯吡格雷抗血小板治疗，结果显示在保证抗缺血疗效相当的同时，可明显减少临床出血并发症。TROPICAL-ACS研究[14]结果也显示，降阶为氯吡格雷治疗后在1年随访期间，临床净获益方面与新型抗血小板药物相比，无明显差异，但出血风险明显减少。本研究采用从相对强效的P2Y12抑制剂替格瑞洛转换为氯吡格雷进行降阶治疗，随访1年结果显示，观察组患者的出血风险明显降低（6.25%vs27.14%，P=0.001），而心血管主要不良事件发生率无明显增多(4.69%vs2.86%,P=0.577)。 本研究结果与经典的TOPIC研究结果相一致。但是本研究也有一定的局限性：如样本量小、随访期中等、轻微出血事件和抗血小板药物依从性数据多来自患者自评等，存在一定程度的偏倚。

     总之，ACS患者行PCI治疗后，关于DAPT方案中P2Y12受体拮抗剂的选择需要全面评估患者的出血和缺血风险，与标准DAPT治疗方案相比，降阶治疗方案在保证抗缺血疗效的同时，可明显减少患者的出血风险，值得临床推荐。

参考文献

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