糖尿病肾病足细胞损伤病理机制及信号通路的研究进展

糖尿病肾病足细胞损伤病理机制及信号通路的研究进展

唐波  ,甘中华通讯作者

西南医科大学附属中医医院 四川泸州 646000

摘要：糖尿病患者随着病程延长，病情不断发展，会产生一系列并发症，其中，糖尿病肾病是常见的微血管并发症，是终末期肾病重要病因之一。对于糖尿病肾病发病机制进行研究，其中足细胞损伤起到重要作用，涉及足细胞肥大，上皮间充质转化、足细胞凋亡及自噬等。同时多个肾脏信号通路破坏，导致患者肾脏功能受损。基于此，文章重点分析糖尿病肾病足细胞损伤病理机制及信号通路。

关键词：糖尿病肾病足；细胞损伤；病理机制；信号通路；研究进展

足细胞是特殊的上皮细胞，是肾小球滤过屏障形成的主要部分，由于足细胞受损，导致滤过屏障破坏，且相关膜蛋白缺失，造成蛋白尿情况发生。在对糖尿病肾病患者病理检查中发现，足细胞损伤与支持细胞功能障碍及上皮细胞障碍有直接关系。而足细胞不可再生，会受到多种因素干扰，引起不可逆损伤，进而导致患者肾功能不全。本文从糖尿病肾病足细胞损伤病理机制及信号通路两方面进行研究，为临床治疗提供参考价值。

1足细胞结构和功能

足细胞也就是肾小囊脏层上皮细胞，是肾小球滤过屏障重要组成部分。肾小球滤过屏障，可包括足细胞及足突间裂孔隔膜、肾小球基底膜以及有窗孔的内皮细胞，是血浆蛋白滤过的最后一道屏障。当糖尿病患者机体血糖水平较高时，会直接影响到肾小球滤过屏障功能，使其第三层中任意一层的结构及电荷屏障功能受损，进而会产生蛋白尿情况，并加快疾病进展，引发肾功能障碍。且相关研究[1]也证实了肾小球滤过屏障受损与足细胞损伤有直接关联，也就是说，足细胞的结构及功能产生破坏，会加快糖尿病疾病进展，并引发糖尿病肾病的发生。

2 足细胞损伤病理机制及信号通路

2.1足细胞肥大

在糖尿病肾病发病早期，足细胞肥大，病理机制较为复杂，根据相关研究表示，肾小球足细胞肥大与糖尿病肾病具有相关性，其中，MAPK通路、TGF-β通路、AngⅡ对系膜基质作用存在靶向价值。在高糖影响下，AngⅡ利用ROS将激酶ERK1/2和Akt/PKB的蛋白表达水平提升，并来激活TGF-β信号通路，进而导致肾小球足细胞肥大。同时，还可将IL-6/Gp130-JAK/STAT3信号通路激活，使足细胞肥大，并导致足细胞损伤。

2.2 足细胞上皮间充质转化

足细胞损伤中会出现上皮间充质转化现象，并能体现出滤过膜屏障被破坏，该种情况可能与TGF-β/Smad 途径、Wnt/β-catenin 信号通路、ILK信号通路有关[2]。（1）TGF-β/Smad 途径：糖尿病肾病患者高葡萄糖耐量可对TGF-β的表达进行激活，被活化后，TGF-β分别与其受体Ⅱ型、受体Ⅰ型整合，形成配体-受体复合物，并能促使下游蛋白 Smad2及Smad3的磷酸化与Smad4结合形成Smad复合物，到达细胞核后会导致足细胞上皮间充质转化现象发生[3]。（2）Wnt/β-catenin 蛋白信号通路：在Wnt/β-catenin 信号被激活后，足细胞相关蛋白的mRNA 表达明显减低，Wnt3a、β-catenin 、Snail 的mRNA表达明显增加。Snail 蛋白基因对足细胞上皮间充质转化转录有重要影响。 （3）ILK信号通路：ILK可在跨膜信号转导中起到重要作用，作为一种丝氨酸苏氨酸激酶，与整合素结合，会引起下游分子Akt及GSK-3β磷酸化，而磷酸化后的Akt 和GSK-3β可对β-catenin 蛋白的转变进行抑制，细胞质中高浓度 β-catenin 蛋白会向细胞核中转移，并与转录因子结合，促使Snail蛋白表达。

2.3 足细胞凋亡

通常情况下，诱导足细胞凋亡的基因会与抗凋亡基因信号通路共存，两通路保持平衡状态，并能保证足细胞正常稳定[4]。但是当肾小球密度及数量降低，则打破这一平衡，使得足细胞凋亡通路占据主导地位，其中包括的途径有TGF-β1信号通路、AngⅡ信号通路、AMPK 信号通路、ROS 信号通路、内质网应激（ERS) 信号通路等。（1）TGF-β1信号通路：患者机体内处在高糖状态时，TGF-β1 途径呈现活跃状态，可对Smads、mTOR和其他信号途径进行介导，促使足细胞凋亡。（2）AMPK信号通路：此信号通路较为复杂，患者高水平血糖会降低AMPK活化能力，使得转导通路中结构蛋白活性丧失，但旁侧支通路mTOR会被激活，进而提升Nox4、Nox1和NADPH氧化酶活性水平，使得足细胞线粒体功能异常，并促进足细胞凋亡。（3）ROS 信号通路：细胞中活性酶的重要来源是线粒体，可在内源性凋亡途径中起到重要作用，在糖尿病肾病患者中产生过量的ROS，使得足细胞数量大大减少。相关研究人员[5]发现，在高糖环境影响下，经过NADPH氧化酶和线粒体途径，肾组织可快速刺激细胞内ROS的生成，并使足细胞凋亡。Nox4作为NADPH 氧化酶家族重要一员，是导致糖尿病肾病患者ROS产生和足细胞凋亡的重要酶。可通过对线粒体氧化损伤进行抑制，阻止ROS大量产生，减少对细胞内反应的硬性，并组织足细胞凋亡信号转导

[6]。

结论：

综上所述，糖尿病肾病患者生存质量下降，治疗难度较高，病程进展较快，为找到有效的治疗方法需要对其病理机制进行研究。越来越多的研究证实足细胞功能及形态的变化与糖尿病肾病有密切关联，尤其在患者早期病变中，其足细胞损伤造成的功能异常情况十分显著。糖尿病患者足细胞损伤机制较为复杂，足细胞肥大、足细胞凋亡或自噬等损伤可在同一信号通路中发生，多种机制相互影响，在其病理机制研究中十分困难，随着更多学者的深入研究，足细胞损伤有关信号通路逐渐被明确，并能为临床治疗提供便利。

参考文献：

[1] 朱妤,王晶晶,吴芳. miR-150-5p在糖尿病肾病模型小鼠肾组织中的表达和对小鼠足细胞MPC5损伤的影响及其机制[J]. 吉林大学学报（医学版）,2022,48(1):44-51.

[2]祁冰雪,王杨威,张艺献,等. 利拉鲁肽对糖尿病肾病大鼠肾脏功能和足细胞损伤的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报（医学版）,2022,48(2):331-339.

[3] 王欢岚,刘红,张燕敏,等. miR-34a通过靶向抑制Notch信号通路减轻糖尿病肾病小鼠的足细胞损伤[J]. 南方医科大学学报,2022,42(12):1839-1845.

[4] 敖立云,谢艳云. 氧化应激介导糖尿病肾病足细胞损伤机制的研究进展[J]. 中南大学学报（医学版）,2021,46(12):1403-1408.

[5] 徐静琳,孔祥静,韩颖敏,等. 舒洛地特调控miR-27a介导自噬调控糖尿病肾病足细胞损伤机制研究[J]. 中国现代医生,2021,59(14):39-44,封3.

[6] 林卡帅,邱月,董兰,等. 长链非编码RNA CRNDE通过调控NPHS1的表达促进糖尿病肾病足细胞损伤[J]. 新医学,2021,52(6):415-420.