肺内混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤1例及文献回顾分析

肺内混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤1例及文献回顾分析

马瑄玉，张亚雄

甘肃医学院附属医院病理科 甘肃平凉 744000

[摘要] 目的:探讨肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤的临床及病理特点。方法:总结分析1例病理诊断为肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤（MSCGP）的患者临床和病理资料并进行文献复习。结果:病检示肿瘤组织边界不清，肿瘤细胞呈乳头状或巢团状排列，肿瘤细胞呈双重结构，由增生的靠近乳头的鳞状细胞和位于腔面的粘液柱状上皮细胞构成；细胞轻度异型，核略增大，深染或空泡状，核分裂像不易见。免疫组化结果：肺泡腔粘液柱状上皮、腺上皮及鳞状上皮均表达甲状腺转录因子TTF-1;NapsinA和CK8/18在肺泡腔上皮及粘液柱状上皮强阳性；CK5/6、P63和P40在鳞状上皮表达；Cga、Syn和CD56均阴性；Ki67上皮阳性指数4%。PAS染色示粘液柱状上皮细胞阳性。FISH基因检测:MAML2基因重排检测为阴性。结论:MSCGP是罕见的肺部良性肿瘤，临床及影像无特异性表现，正确诊断依赖于组织病理学及免疫组化分析。提高对MSCGP的认识，可有效的减少临床误诊及漏诊。

关键词：肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤；MSCGP；良性；免疫组化

中图分类号：R 735.2   文献标志码：A

肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤（mixed squamous cell and glandular papilloma，MSCGP）发病极为罕见，临床及影像学特点缺乏特异性，诊断主要依赖于组织病理学检查及免疫组化分析，临床医师和病理医师对此类疾病的认识不足，有可能诊断为肺部恶性肿瘤，从而造成过度治疗。本研究分析1例发生于左肺下叶非支气管内的MSCGP，并复习文献资料总结患者的临床病理资料，探讨其临床病理特征，免疫组化表型及鉴别诊断，为进一步认识和研究该疾病提供更多的临床病理病学资料，以提高病理医师对其的认识水平，减少临床工作中的误诊及漏诊。

1.材料与方法

1.1临床资料

患者，男性 ，50岁，因外伤致胸部疼痛行胸部CT检查发现左肺下叶实性结节，直径1.5cm，边界不规则，不除外恶性病变。为求进一步诊治，患者于2022年1月入院。患者自述间断性左侧胸部钝痛三月余，伴轻微咳嗽，偶有痰中带血，无发热、盗汗、胸闷、气短等症状。病程中患者食欲、夜眠可，体重无明显下降。患者既往体健，无基础疾病及手术史，吸烟30余年，每天约1包。入院后完善相关检查，胸部增强CT示：左肺下叶见一软组织密度结节影，边缘浅分叶，可见短毛刺，直径约1.5cm，纵隔淋巴结稍大。肿瘤标记物示：CEA：11.86 ng/ml；AFP：0.5 ng/ml；CA-21-1：2.7 ng/ml；ProGRP：40.77 Pg/ml；CA:125 15u/ml。完善检查后无手术禁忌症，遂于胸腔镜下行左肺下叶楔形切除术并拟行术中冰冻检查，术中探查发现左肺下叶基底段结节性病变，结节直径约1.5cm，触及肿块质硬，且位置较深，考虑楔形切除存在损伤段间血管及支气管的风险，冰冻取材困难，术中与患者家属沟通后行左肺下叶切除+周围淋巴结清扫术送病理检查。

1.2方法

手术标本均经10%中性福尔马林固定，常规取材，石蜡包埋，4um厚连续切片，HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EliVision法，抗体选用TTF-1、NapsinA、CK5/6、CK8/18、P63、P40、Cga、Syn、CD56、P16、Ki67等。PAS/D-PAS染色:PAS染色即高碘酸雪夫染色(阳性为紫红色);D-PAS染色即组织先经淀粉酶消化后，再行PAS染色。FISH检测:以肿瘤石蜡切片组织进行FISH检测，采用MAML2(11a21)其因断裂探针(购自广州安必平公司)实验操作参照探针说明书。

2.结果

2.1 眼观

肺组织一叶，大小15cm×9cm×4cm，切面距支气管残端6cm见一不规则结节性肿物，大小约1.5cm×1.3cm×1.1cm，肿物切面灰白色，实性质中，局部呈微囊状，与周围肺组织界限不清,未累及胸膜，另送检肿大淋巴结5枚。

2.2 镜检

肿瘤与周围肺组织边界不清，无明显包膜，病变区内肿瘤细胞呈乳头状或巢团状排列，肿瘤细胞呈双重结构，由增生的靠近乳头的鳞状细胞和位于腔面的粘液柱状上皮细胞构成，扩张的肺泡腔内见粘液及小乳头；鳞状上皮成分占优势，约占肿瘤的60%，增生的鳞状细胞呈复层排列，细胞轻度异型，核略增大，深染或空泡状，核分裂像不易见；腔面衬复的粘液柱状上皮形态尚规则，核位于基底，核圆形、空泡状，具一定异型性；未见间质侵犯或淋巴血管侵犯，淋巴结未见肿瘤转移。

2.3 免疫表型

呼吸道上皮腺体、肺泡腔粘液柱状上皮及鳞状上皮均表达甲状腺转录因子TTF-1；腺上皮底层细胞NapsinA阳性；CK8/18肺泡腔上皮及粘液柱状上皮强阳性，鳞状上皮部分弱阳；CK5/6鳞状上皮细胞弥漫强阳及部分粘液柱状上皮细胞弱阳性；P63、P40在鳞状上皮表达从基底向表层减弱表达，部分肺泡粘液腺细胞弱阳性表达；Cga、Syn及CD56均阴性；P16局灶阳性，核染色仅表达于鳞状上皮；Ki67鳞状上皮基底层细胞阳指数5%，腔面粘液柱状上皮阳性指数4%。

2.4 特殊染色

PAS染色示肿瘤成分中黏液细胞胞质内黏液样物质阳性，且经淀粉酶消化后(即D-PAS染色)仍呈阳性。

2.5 分子病理

FISH法检测MAMI2(11a21)其因易位结果显示:MAMI2基因重排阴性。

2.6病理诊断

组织形态学及免疫组化结果支持为：肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤。

2.7术后随访

患者术后随访6月，无复发或转移，患者现状态良好。

3.讨论

3.1疾病概述

肺支气管内实性乳头状瘤（SEPs）是发生于成人肺内的罕见良性肿瘤，占所有肺部肿瘤的比例不足0.5%[1]。1998年根据乳头表面被覆上皮的不同，主要分为鳞状细胞乳头状瘤、混合性鳞状细胞腺性乳头状瘤（MSCGP）和腺性乳头状瘤，其中以MSCGP最为罕见[1]。复习文献报道24例患者中[3,4,5,6,7]，肿瘤直径通常小于2.5CM,一例11CM。肿块常位于肺中央区域支气管细支气管内，周边区域肺实质比较罕见。MSCGP可发生于任何年龄段，17-84岁，男性多见，男女之比为13：11[2]，中位年龄为60岁。部分患者有吸烟病史，有吸烟史的男性患者比女性患者更常见。 无特异临床症状，偶有胸闷、咳嗽、咳痰、咯血等症状[4]，临床症状不同主要与肿瘤发生部位及大小有关。发生于支气管体积较大容易有咳嗽、咳痰、咯血等症状，发生于肺内一般无症状，体检发现就诊。CT显示毛刺样结节，可无胸膜褶皱。复发或转变成恶性的病例很少报道，未报道并发其他肿瘤，手术完整切除是MSCGP主要治疗方式。本例患者吸烟指数为400，提示本病发生可能与吸烟有密切关系。 Huang Yen-Lin等研究表明HPV病毒感染和BRAF基因突变可能与乳头状瘤发生有关[7]。

3.2 病理诊断

MSCGP影像学多表现为结节界限欠清晰，多为孤立性肿瘤，偶可见多发。病理学改变：由增生靠近乳头的鳞状细胞及位于腔面的粘液柱状上皮构成，增生的细胞轻度异型，核略增大，深染或空泡状，核分裂像不易见；本病例免疫组化TTF-1，P63，P40，CK5/6，CK8/18在鳞状上皮和腺上皮均阳性表达，表明他们可能来源于支气管壁的同一种干细胞，文献中有类似报道[8]。

3.3鉴别诊断

肺部MSCGP发病极为罕见，该病术前明确诊断困难，需要与以下疾病鉴别，防止误诊，避免临床过度治疗。（1）高分化黏液表皮样癌[9]：肿瘤多数位于大支气管，高分化特征性成分是由中间型细胞和鳞状细胞组成，混有少量黏液细胞和黏液，异型较大。研究表明多伴有MALM2基因易位，本例MALM2基因重排为阴性，可排除；（2）黏液性腺癌：肿块浸润性生长，癌组织是由柱状上皮细胞和杯状细胞构成，周围的肺泡内常充满黏液，黏液细胞形成各种形态不规则的腺样结构，异型性大。本病例无浸润性生长，细胞轻度异形，具有鳞状细胞成分，不支持黏液腺癌诊断；（3）腺鳞癌：患者有吸烟病史，多为中央型，病变中有明确的腺癌和鳞癌两个成分，两种成分比例各异，呈浸润性生长，Ki67阳性指数高，鳞癌伴有角化及肿瘤性坏死，这在MSCGP中并不常见。

3.4 MSCGP误诊原因分析

MSCGP虽然为良性肿瘤，通过手术切除可以治愈，但是其特殊的生长方式，准确诊断具有挑战性，临床上容易术前误诊为恶性，主要原因有:①影像学缺乏特异性，增强CT示周围型肿块，肿块呈毛刺状与周围组织境界不清，肿瘤组织插入血管，纵膈淋巴结肿大，与恶性肿瘤难以鉴别；②术前病理诊断困难，缺乏特异性肿瘤标志物，患者多无明显症状因意外做检查时发现，中央型肿物易于诊断，外周型肿瘤因位于肺内，位置较深，体积小，无法术前进行有效的支气管镜活检及经皮肺穿刺活检诊断，血液肿瘤标志物偏高，结合影像学检查更倾向恶性肿瘤，文献报道有7例患者术前诊断为恶性（2例鳞状细胞癌，2例粘液样表皮癌,3例腺癌）[5]；③病变为含有粘液上皮成分和鳞状上皮成分的良性肿瘤[10]与肺粘液腺癌，腺鳞癌，粘液表皮癌鉴别较为困难，尤其在术中冰冻切片诊断时容易误诊为恶性病变，文献报道12例冷冻切片切片中，5例诊断为乳头状瘤，6例诊断为癌，因此排除恶性肿瘤尤为困难[5]。

3.5治疗及预后

MSCGP是一种极为罕见的良性肿瘤，病因尚不清楚，因缺乏特异的影像学表现和一致的肿瘤标志物，诊断主要依赖组织病理形态学特征，了解和掌握此类罕见肿瘤的病理学特点，有助于提高诊断的准确性。文献中未见恶性报道，恶性转化危险因素可能是吸烟及高危HPV感染，需进一步探讨HPV在MSCGP的产生及恶性变的治病作用[11]。MSCGP的治疗主要以手术切除为主[12]，通过手术切除部分切除保留肺功能可以治愈。本文报告1例发生于左肺下叶的肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤并进行文献复习，总结患者的临床病理资料，探讨其病理特征，免疫表型及鉴别诊断，为进一步认识和研究该疾病提供更多的临床病理学资料。本例患者术后6月无复发迹象，将继续密切随访。

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