多图对比：头孢有四代 代代皆不同

多图对比：头孢有四代 代代皆不同

罗朝武 

四川省成都市金堂县疾病预防控制中心  检验科   四川金堂  610400  

生活中感染是一种十分常见的疾病，比如不小心划破个口子，就可能导致伤口的位置出现细菌感染。再比如，抵抗力下降时，女性生殖道菌群紊乱，出现生殖道感染等。感染导致的疾病在生活中十分常见，当感染出现后需要采取抗感染药物进行治疗，可有效改善病症。头孢是最为常见的抗感染药物，即生活中常说的抗菌药物。截至现在，一共有四代头孢药物，每一代头孢药物各有特点，下面进行简单介绍。

什么是头孢？

头孢也就是头孢菌素的简称，是一种临床上非常常见的抗感染药物。 青霉素（Penicillin）是第一个被发现的抗菌药物，在1929年首次发现，一经发现轰动全球，之后随着青霉素在临床上应用实践，药物出现高耐药性，患者出现毒副反应、过敏性高，使用不便，因此研究者开始致力于新的抗感染药物研究。针对青霉素的噻唑环、β内酰胺环独特结构进行研究。Newton等于1955年在头孢子菌（Cephalospo rium acremonium）中发现，同青霉素具有相同独特化学结构的Cephalosporin C（头孢菌素C），这种物质虽然抗菌效果，远低于青霉素，但其毒副作用小，结构不易被青霉素酶水解，之后对头孢菌素C进行深入研究，对其结构进行修饰、改造，头孢类抗生素开始进入医学舞台。目前国内使用的头孢类抗生素，主要分为四代，每一代药物β内酰胺酶稳定性有所差异。

四代头孢的药理特点是什么？

头孢—头孢菌素（Cephalosporin）类抗生素是一种β-内酰胺类的广谱抗生素，具有更低的耐药性，杀菌效果较为理想，抗菌谱更广，毒副作用较低。经过多年研究与发展，头孢类药物已经经过四代，抗菌适应证、抗菌谱上不同代别药物有所差异。

1.第Ⅰ代头孢

第Ⅰ代头孢是在1963年正式进入医学领域，并且以其毒副作用小这一优势，迅速在临床上得到广泛应用。该代头孢主要是7-β-位苯甘氨酸取代衍生物，甲基取代物在3位，下图1为头孢噻吩分子结构图。Ⅰ代头孢β内酰胺酶的稳定性相对弱，可以抑制G-菌、G+菌，在G+菌抑制方面效果更为突出。药物半衰期在4小时到8小时之间。Ⅰ代头孢β-内酰胺酶容易破坏7位侧链上的α-氨基，导致药物抗菌活性失去，不利于在临床上继续使用。并Ⅰ代头孢产生肾毒性较大，在使用中需要探索更加有效且伤害性小的新型抗生素药物。代表药物头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉。具体药敏性根据药物不同有细微差异，要根据细菌培养的药敏报告为准。

图1 头孢噻吩分子结构图

2.第Ⅱ代头孢

由于第Ⅰ代头孢存在诸多问题，开始进行深入研究革新方法。1970年，第Ⅱ代头孢开始在临床上得到应用。Ⅱ代头孢较之Ⅰ代头孢进行改变，在3位引入对青霉素结合蛋白（BPBs），BPBs中包括氯元素在内具有很强的亲和力，进一步提高药物抗菌效果，将氨基噻唑环或者α-亚胺甲氧基在7位侧链引入，大大增强β-内酰胺酶的稳定性，扩展抗菌谱，提高对G-菌的抑制作用（图2 为头孢呋辛分子结构图）。Ⅱ代头孢药物半衰期有所延长，在4小时到15小时。药物肾毒性作用减弱，对G+的抗菌活性有所下降。常用的该类药物以头孢呋辛为代表。

图2 头孢呋辛分子结构图

3.第Ⅲ代头孢

虽然Ⅱ代头孢已经有所发展，但其依旧存在一定不足，探索可以更为有效抗菌药物势在必行。经过多年努力，在Ⅱ代结构基础上，进行修饰，对母核结构7、3位取代基进行改进，研发第Ⅲ代头孢。第Ⅲ代头孢将亚胺基甲氧基引入7位、或者将氨基噻肟引入7位侧链，甲氧基氨基引入3位，改善药物结构，使得β-内酰胺酶的活性得到进一步增强（图3为头孢唑肟分子结构图）。这种活性增强，使得此类头孢可以强抑制G-菌，但其抗G+菌的效果较Ⅰ代头孢、Ⅱ代头孢差。药物优势在于肾毒性消失，使用中安全性进一步提升。具体药敏性根据药物不同有细微差异，要根据细菌培养的药敏报告为准。但药物对抗常见的假单胞菌效果不理想，肺炎链球菌的耐药性高。此类药物典型代表包括头孢克肟、头孢曲松、头孢唑肟等。

图3 头孢唑肟分子结构图

4.第Ⅳ代头孢

关于头孢抗生素研究从未停止，为了寻找一种可以具备Ⅲ头孢、I代头孢优势的药物，有效克服临床中往代头孢的缺陷，开发研究第Ⅳ代头孢菌素。第Ⅳ代头孢借鉴以往头孢结构特点，保留抗菌优势，将带正电荷的鎓基引入3位，第Ⅲ代头孢噻肟的氨噻肟基团引入7位侧链，将Ⅳ代头孢打造成为偶极离子型两性化合物，穿过G-菌细胞膜能力明显增强，并具备以上几代抗菌药物的优势，兼具对抗G-菌、G+菌，弥补前几代在抗菌方面存在的不足（图4为头孢吡肟分子结构图）。同时保留药物β-内酰胺酶的稳定性，增强药物葡萄球菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性，对多数厌氧菌、耐药均具有良好的抗菌效果。基团引入7位和3位，β-内酰胺酶的稳定性得到提升，对PBP2a位点亲和性更强，药物穿透细胞膜的能力提升，药物敏感性强。具体药敏性根据药物不同有细微差异，要根据细菌培养的药敏报告为准。第Ⅳ代头孢药物是目前头孢类药物最新成果，抗菌谱广，药物效果理想，治疗安全性高。典型的第Ⅳ代头孢药物包括头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等。

图4  头孢吡肟分子结构图

综上所述，头孢类药物在临床上应用十分广泛，可以应用于生殖道感染、呼吸道感染等治疗中，有效对抗感染，缓解病症，降低感染类疾病伤害。当前头孢类药物一共有四代，不同代别的药物β-内酰胺酶稳定性、抗菌谱存在一定差异，为临床抗菌治疗研究提供支持。未来随着对头孢类药物研究不断深入，头孢类药物还会增加新成员，更好地服务于临床，对抗感染疾病。