治疗乙肝如何避免耐药

治疗乙肝如何避免耐药

曾忠权

自贡市贡井区中医医院  四川自贡  643020

我国患有慢性乙型肝炎的人数众多，据统计总共约2000万-3000万例。慢性乙肝一般难以根治，患者需要长期接受抗病毒治疗才能稳定病情，避免恶化。然而随着抗病毒药物的广泛使用，原本对病毒有效的药物抗药性连年上升，病毒水平不降反增，抗病毒疗效降低，肝脏损害加重，患者进展为肝硬化、肝癌等并发症的风险大大增加。因此，积极防范、应对和管理抗病毒药物的耐药对于乙肝患者控制病情至关重要。研究表明，耐药的发生既存在药物因素同时也与患者用药习惯有关，随着药物研发的进展，当前只要患者能够正确用药基本不会发生耐药的情况。有些患者对此可能不够了解，对此，本文将总结四条与耐药有关的要点。本文分享的内容仅供参考，慢性乙肝患者的一切用药方案均应以医生的临床诊断为准。

一、优先选用强效低耐药的抗病毒药物

乙肝耐药的原因主要在于乙肝病毒的特异性变异。病毒的复制能力很强，每天在体内大量复制的过程中，经常发生突变，有些病毒变异的部位恰好是抗病毒药物发挥作用的位点，这时药物就会失去效用，发生变异的病毒将能够繁殖出更多的耐药病毒，导致病毒出现反弹。

治疗乙肝的药物是影响耐药产生的重要因素，不同的药物耐药性不同。在临床治疗中，第一代核苷酸类似物药物治疗三年发生耐药的比例高达53%-76%，如拉米夫定（LAM）。第二代药物同样没能彻底解决耐药问题，制药病毒出现一个耐药位点的突变就会发生耐药，临床研究表明阿德福韦酯（ADV）治疗五年耐药发生率约29%-42%；替比夫定（LdT）耐药发生率低一些，但五年发生率也达到11%-24%。

上述药物因为耐药率相对较高，目前已经不再作为治疗的首选，取而代之的是恩替卡韦（ETV）、富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）、富马酸替诺福韦酯（TDF）等抗病毒作用强、耐药变异率低的药物。恩替卡韦需要病毒的3个耐药位点发生突变才会产生耐药，而替诺福韦至今未发现存在明确的耐药位点，因此第三代药物的耐药性强。研究表明，治疗六年后，ETV耐药发生率仅1.2%；而在临床实验中，TAF、TDF分别治疗144周、288周后耐药率均为0，直到2018年，才在韩国出现TDF的首次耐药。当前，美国、欧洲、中国肝病学会均将恩替卡韦、替诺福韦推荐为一线药物，对于首诊的患者，使用这类药物基本可以杜绝发生耐药的可能性，避免后续出现乙肝耐药危害治疗进程，同时加重患者心理负担。

二、遵医嘱用药

一项2016年的调查表明，约35%的乙肝患者没有接受抗病毒治疗。慢性乙型肝炎目前基本难以治愈，只有长期接受抗病毒治疗才能控制病毒载量，预防疾病发展为肝硬化和肝纤维化。抗病毒药物不会缩短患者的寿命，也不会对健康的工作和生活产生负面影响，积极治疗才更有利于乙肝的临床治愈。

患者在抗病毒治疗期间使用核苷酸类似物药物时，要提高用药依从性，按时、足量服药，可以每日固定时间吃药，订闹钟提醒，避免遗忘。临床上发现不少没有严格遵医嘱服药从而出现乙肝耐药的患者。只有每天按时服药，血液中的药物才能维持到足以有效抑制病毒的浓度，如果擅自减量服用，病毒抑制不彻底，更可能发生耐药性变异，加重病情。

三、定期检测治疗效果

在治疗期间，患者还应按照医生的要求，定期检测乙肝病毒DNA水平，通过测定其动态变化可以在早期观察病毒是否出现耐药变异，便于医生及时评估是否换药。一般在治疗12周时，若乙肝病毒DNA水平下降＜1log拷贝/ml，意味着此药物治疗对该患者无效，医生会考虑换药；等到24周时，乙肝病毒DNA水平为300～＜10000拷贝/ml，且病情较为严重的患者，可以继续进行治疗，但应保持复查频率，若此时乙肝病毒DNA水平＜300拷贝/ml，则可以适当延长复查的间隔时间。

四、规范换药

对于那些已经患病多年，持续使用第一代或第二代药物的患者，如果确认出现耐药，可以通过换药来提升疗效，部分比较棘手的患者可以适当采用联合用药的方案来减少耐药的可能。换药应在医生的诊断、监督下进行，患者千万不能擅自更换药物，如果因为擅自换药对多个药物产生耐药性，后果就比较严重了。

有些患者在特殊情况下可能无法买到常吃的药厂研制的药物，这时可以选购其他药厂的同类药物作为权宜之计。需要注意的是，虽然不同药厂的药物化学结构式一样，且均经过国家食品药品监督管理局的审批上市，但如非紧急情况，也不建议擅自更换来自不同药厂的药物，最好在医生的指导下进行，避免发生耐药。

结语

乙肝耐药是指原本具有疗效的抗病毒药物，失去疗效或疗效大幅下降，导致病毒水平反弹，肝脏损害加重。乙肝耐药的发生机制在于病毒在大量复制的过程中产生基因突变，导致药物作用点位出现变异，药物随之失效，这个过程与乙肝病毒、药物以及人体免疫因素均存在关联。因此，初次使用抗病毒药物治疗乙肝的患者，优先选用高效低耐药的药物，提高治疗依从性，定期监测，预防耐药的发生，发现耐药及时改变治疗方案，如此才能有助于乙肝治疗的进程。