药品生产设备清洁验证关键点的研究

药品生产设备清洁验证关键点的研究

翁礼妹

海南通用三洋药业有限公司，海南 海口 570311

摘  要：在药品生产的全流程中，要严格控制生产车间的无菌环境[1]，为达到这个目标，需要对药品生产设备进行清洁，如何对药品生产设备进行清洁及清洁验证是每一个制药厂必须重视的关键问题，本文以此为研究重点，对药品生产设备的清洁验证关键点进行总结分析，帮助制药厂的清洁验证工作正常有序地开展，并期望为相关制药厂在进行药品生产设备清洁时提供科学指导与技术借鉴。

   关键词：药品生产；生产设备；清洁验证

在药品的生产过程中，为保证药品的生产质量，必须保障生产车间的无菌环境以及生产设备的洁净程度。对此，制药厂会采用一系列的清洁流程去清理药品的生产设备，清除设备上的活性物质使其达到国家规定的接受标准。清洁后应对生产设备进行必要的清洁验证，检验药品残留物与清洁溶剂残留物是否符合相关标准的要求。合格的清洁验证流程可以为制药厂降低许多药品质量风险，并且有效地实现能源的节约和降低生产过程中的成本。

一．药品生产设备清洁验证

清洁是药品生产过程中不可忽视的一个重要环节，包括药品生产车间的清洁、药品生产设备的清洁、车间用水的清洁等方面。生产设备是接触药物最多的地方，故生产设备清洁过程中的具体方法以及清洁验证就显得尤为重要。在生产完一种药物后，就需采用合理的清洁溶剂与清洁方法对药品的生产设备进行全方位的清洁，清洁后验证设备的各部位洁净程度是否符合相应的标准，对清洁的有效性和科学性进行验证。

二．清洁和清洁验证的关键点实施

清洁验证在国外制药厂开展得较为完善[2]，在国内还存在着部分欠缺，因此，本文对清洁验证的具体方式进行总结分析，如下。

2.1 清洁物质和清洁溶剂的选择

清洁过程就是将残留在生产设备上的药品使用溶剂将其溶解在溶剂中，配合流水冲洗的方式将其去除，使其达到标准线以下。在实际生产中，药品的种类繁多，清洁时使用的溶剂也千差万别。在溶剂的选择上应考虑药品所有成分的理化性质，选择较难去除的成分作为清洁的切入点。其次，应保证溶剂在有效清除药品残留的同时不能对生产设备造成腐蚀与破坏，对于环境无污染无危害。制药常见的厂清洁溶剂有丙醇、乙酸乙酯、丙酮等三级溶剂，溶剂使用过后应检查溶剂残留符合制定的标准。家用清洁剂原则上不可在制药厂使用，究其原因是家用清洁剂的成分复杂，成本高，使用在药品生产设备上，溶剂残留在设备上也容易造成污染。

2.2 清洁方式的选择

容易拆卸的药品生产设备应拆卸擦洗清洁；不易拆卸的设备应采取流水冲洗的方式清洁，将溶剂均匀喷洒到设备内部的各个角落，使得难以清洁的位置达到清洁目的。

2.3 残留物限度

生产专用药物的设备不需要对清洁后的设备进行清洁验证，而混用设备必须进行清洁验证。需要保证下一批药物的每日最高服用剂量中所含的上一批药物的残留不超过1/1000，药品清洁验证规定，生产设备中残留的上一批药品若全部溶解到下一批药品中不能超过10mg/kg。

三．残留物的取样与清洁验证

取样方法分为擦拭取样法和最终淋洗水取样法。原则上擦拭取样法可以通过设备的任意表面进行取样，但对设备最难清洁部位进行取样最能代表设备整体的清洁情况。不足之处在于，一般情况下要对最难清洁部位进行取样就需要对设备进行拆卸，对于参与清洁验证的人员专业性要求较高，实际操作复杂。最终淋洗水取样法是对清洁过程中的最后一遍淋洗水进行取样分析，可以实现生产设备所有部位的取样，不足之处在于不溶于水的成分难以检测，再者水流难以清洗到的某个生产设备部位的残留物也不易被取样。因此，在明确知道上一批药物中含有不溶于水的成分时，不能采用最终淋洗水取样法。

清洁验证要根据上一批药物的成分进行特定方式的残留物检验，具体方法应采用技术成熟的检验方法，如高效液相色谱法、紫外可见光光度法等。在实际应用中，对于残留物的最低限度要求十分严格，检验方法应具备准确度、精密度、专属性、线性和范围、定量限等验证要求[2]。除专业的清洁验证方式外，清洁人员可以根据日常的清洁经验，对设备表面的残留物进行肉眼的分辨，确保生产设备表面无肉眼可见的残留物。这一验证过程需要依托清洁人员的视力进行，受生产车间照明设备以及观察角度的影响，可能会存在着部分的偏差，不能将其作为最终验证的方式，在专业技术清洁验证前采用肉眼验证，可以大大降低专业验证的工作量。

四．其他注意事项

在药品生产设备清洁全流程中，清洁人员应严格按要求对整个流程做好记录，将使用的溶剂以及清洁方式、清洁区域、清洁时间等关键信息按照制药厂的清洁管理条例准确、及时记录在册。清洁人员在正式上岗前，应经过统一集中的培训，掌握专业的清洁知识与技能，清洁时，按照培训内容展开清洁，切不可投机取巧忽略部分清洁流程。清洁验证中，取样与检验都应采用专业的无菌设备进行，将检验后的结果与标准结果进行比对与误差分析，做好检验的报告记录，若误差较大，应汇报至专业的技术人员进行总结分析，必要情况下应对药品生产设备进行重新地清洁，以确保下一批药品的含杂量在误差允许的范围之内。

已经清洁并清洁验证后的设备，若更改下一批药品的生产种类，应向专门负责设备管理的人员进行申请审批，根据药品的种类确定是否需要重新申请设备清洁。当存在以下四种情况发生时，需重新进行清洁验证：更换清洁溶剂或清洁程序；上一批生产药品中含有较平时更难清洁的成分；生产设备改变；满足清洁方案中制定的再次验证的需要[3]。

五．结语

药品的生产是服务于饱受病痛折磨的人群，帮助人们缓解病痛保证身体健康的特殊产品。药品的纯净关系着大众的健康，因此在药品的生产过程中做好生产设备的清洁就显得至关重要，而清洁验证是对清洁效果的检验，经过清洁验证可以确保药品的生产符合相关标准，保证药品之间不会出现相互污染的现象，进而保证了人体的健康。所有制药厂都应将药品生产设备的清洁与清洁验证强化认知、落实到位。

参考文献：

[1] 芦旭升. 药品生产设备清洁验证关键点的研究[J]. 科学与财富,2017(25):262-262. DOI:10.3969/j.issn.1671-2226.2017.25.258.

[2] 钟继国. 药品生产设备清洁验证关键点的研究[J]. 空中美语,2021(9):2340-2341. DOI:10.12255/j.issn.1672-6677.2021.09.1161.

[3] 梁毅,丁越. 药品生产设备清洁验证关键点的研究[J]. 中国药房,2012,23(33):3073-3075. DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2012.33.01.

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