子宫内膜癌脂代谢研究进展

子宫内膜癌脂代谢研究进展

杨雅琴,初萍通讯作者

滨州医学院第二临床学院滨州医学院烟台附属医院 湖南邵阳 264100

摘要

子宫内膜癌是世界上第六大最常见的癌症，也是我国最常见的妇科恶性肿瘤，大多数子宫内膜癌患者在疾病的早期确诊，并且具有良好的 5 年生存率，但仍有约 30% 的患者在确诊时已是晚期。目前子宫内膜癌的治疗方法多侧重于手术及放化疗，对于晚期患者而言疗效并不佳，导致其 5 年生存率仅为 30% -40%，改善子宫内膜癌患者的晚期预后是一个亟待解决的问题。随着能量代谢逐渐受到关注，近年来一些国内外的专家研究发现血脂代谢途径在恶性肿瘤疾病的预后中存在重要作用。本文主要探讨血脂及脂代谢相关途对子宫内膜癌患者的预后影响，以此为子宫内膜癌预后治疗靶点提供一些新思路。

关键词：子宫内膜癌；脂代谢途径；血脂

近年来，我国子宫内膜癌（EC）的发病率有明显上升。2020年，中国约有81964例子宫内膜癌新发病例，16607例患者死亡[1]。子宫内膜癌相关危险因素包括：高龄、持续雌激素暴露、代谢异常、初潮早、不孕、绝经延迟、携带子宫内膜癌的遗传易感基因、如林奇综合征等，以及聚合酶校对相关息肉病[2]。随着生活条件的改善，生活方式也逐渐发生变化，久坐、高热量饮食导致肥胖人群逐渐增多，而子宫内膜癌与肥胖的联系最为紧密。脂质代谢作为其中最显著的一种变化，它对子宫内膜癌的预后及治疗靶点的研究有重要意义。而本文将从血脂对子宫内膜癌的影响、脂代谢途径对子宫内膜癌的影响这几个方面进行详述，为后续研究提供一些新思路。

1、血脂对子宫内膜癌的影响

血脂是指血浆中脂肪及类脂的总称，其中包括：总胆固醇（TC) 、甘油三脂(TG) 、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，一些临床实验已经证实了血脂在肥胖症、冠心病、非酒精性脂肪肝、高血压、糖尿病中有着紧密关系。且随着研究的进展，许多的文献报道血脂与恶性肿瘤的发生存在一定的关系[3]。

TC对于子宫内膜癌的影响尚未定论，目前大多数专家认可TC升高可以提高EC患病风险。主要体现在TC可以转变为雌激素，这过程主要发生在绝经后。而雌激素在没有孕激素拮抗下可以作用于内膜，使其不断增生发生病变。其中胆固醇的代谢产物 27-羟基胆固醇( 27-hydroxy-cholesterol，27-OHC) 这是种内源性选择性雌激素受体调节剂，可能是其过程中起到重要作用。

LDL是重要的胆固醇转运蛋白，关于LDL对EC的影响尚无定论，其机制尚不清晰，一些研究显示高LDL水平可能激活活性氧(ROS)系统，从而促进炎症因子的分泌，产生氧化应激作用促进癌细胞的增殖与血管形成。HDL是抗粥样硬化蛋白，它与EC只见关系现在并无确定结论，有研究认为HDL与EC无关，而现在更多的研究认为HDL与EC呈负相关，其中有专家发现 TG/HDL-C 比值与子宫内膜癌风险呈正相关。但其机制尚未研究清楚，可能的机制是HDL水平过低，对胆固醇积累增多及ROS系统的激活有关。

2、脂代谢途径对子宫内膜癌的影响

脂代谢异常主要包括：脂肪酸代谢异常、胆固醇代谢异常及磷脂代谢异常等。脂肪酸代谢主要包括脂肪酸的从头合成、脂肪酸氧化及脂肪酸去饱和等，ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）、肉碱棕榈酰转移酶（CPT）、不同碳链长度的酰基辅酶A脱氢酶（ACADS、ACADM、ACADL、ACADVL）、去饱和酶SCD、FADS1、FADS2及加长酶ELOVL是脂肪酸代谢过程中的关键酶，在脂代谢稳态中有重要作用。而脂代谢发生变化会使细胞多种功能发生改变，主要是细胞间的相互作用，信号通路，细胞膜的流动性等功能发生改变从而影响下游信号通路，促进细胞进行运动、增殖、黏附等作用。

2.1MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号通路在许多重要生理过程中表达，同时在恶性肿瘤进展中突变频繁，MAPK是丝裂原激活蛋白激酶途径，包括MAPK, MAPK激酶(MKK和MEK)和MAPK激酶(MKKK或MEKK)这三类。这三类激酶被逐渐激活参与调节细胞的各种分化及功能。在子宫内膜癌相关研究中，脂联素治疗可下调ERK1/2信号通路，即通过ERK1/2- mapk通路，降低子宫内膜癌细胞系的细胞活力，抑制细胞增殖。

2.2JAK-STAT信号通路属于酪氨酸激酶的非受体类。JAK家族有四个成员，其分别为JAK1, JAK2, JAK3和TYK2。STAT家族成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。在子宫内膜癌脂质代谢相关研究中，内脏脂肪分泌的脂肪因子omentin通过激活JAK信号通路和p53上调机制刺激细胞凋亡，同时血管生成因子(VEGF)表达增加，以及缺氧诱导因子-1a (HIF-1a)促进子宫内膜癌细胞的生存与增殖。

2.3 NF-κB/Notch1信号通路)NF-κB家族由5个成员组成，包括p65 (RelA)、RelB、c-Rel、p105/p50和p100/p52。该通路的失调在许多疾病中有所表达，其中该通路中的内脏脂肪素可能促使子宫内膜癌肿瘤细胞持续恶性表达。

2.4 ERRα途径对子宫内膜癌脂质代谢的重编程。在缺氧和营养不良的情况下，代谢重编程是肿瘤存活的关键。对于子宫内膜癌肿瘤细胞而言，其存活的细胞代谢能力越强，恶性能力就越强，耐药性也却强。HIF-1/ERRα相互作用可促进肿瘤细胞对缺氧的适应性，增加癌细胞代谢，促进子宫内膜癌细胞对焦磷酸化的抗性。

总结与展望

子宫内膜癌的进展与血脂之间关系尚未定论，目前多数研究认为血脂对于EC的影响可能是通过PI3K/AKT 通路、雌激素、ROS产生，是否能通过TC、TG、HDL-C、LDL-C等指标对EC的预后进行一定的预测，对于EC患者的防治有一定的积极意义。子宫内膜癌与脂代谢相关通路主要包括丝裂原活化蛋白激酶信号通路、JAK-STAT信号通路及ERRα途径等，关于子宫内膜癌发生发展的机制及通路研究的已经比较完善，但目前需要与脂质相关通路相联系，这需要进一步的研究来证实。

五、参考文献

1.Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A: Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin 2021, 71(1):7-33.

2.Lu KH, Broaddus RR: Endometrial Cancer. N Engl J Med 2020, 383(21):2053-2064.

3.Calle EE, Kaaks R: Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004, 4(8):579-591.