LncRNA在脑胶质瘤对传统治疗抵抗中的作用

LncRNA在脑胶质瘤对传统治疗抵抗中的作用

何霜霜1,张鹏1*, 

(1如皋市人民医院神经外科，江苏 如皋 226500 )

摘要：胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，尽管进行了手术联合同步放化疗的多模式治疗，但是胶质瘤患者的预后依然很差，因此，深入挖掘胶质瘤发生和进展的分子机制，并以此为基础开发新型靶向治疗药物显得尤为重要。胶质干细胞在胶质瘤进展中扮演着十分重要的角色，手术可以显著地缩小胶质瘤肿块的体积，但胶质瘤干细胞的存在能够启动肿瘤重构，促进胶质瘤的复发。

关键词：脑胶质瘤；LncRNA；治疗抵抗

许多研究表明，lncRNAs同样可以调控胶质瘤干细胞的生物学表型。过表达MALAT1通过吸附miR-129解除miR-129对高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）表达的抑制，促进HMGB1表达上调进而促进胶质瘤干细胞的增殖，进一步导致胶质瘤增殖和活力增加[1]。ERK/MAPK信号通路是胶质瘤发展的关键通路，下调MALAT1的表达可以激活ERK/MAPK信号通路导致另一种干性标志物Nestin的表达和胶质瘤干细胞增殖的抑制。

除手术切除外，化学疗法和放射治疗是胶质瘤治疗的重要策略，然而，不幸的是，许多胶质瘤患者对放疗和化疗的联合治疗具有显著的抵抗性。如前所述，一些lncRNAs能够充当miRNAs的分子海绵，这是调控胶质瘤治疗中治疗抵抗的重要特征。除了细胞间通讯，lncRNAs在细胞内信号转到过程中也发挥着至关重要的作用，进而促进肿瘤的发展。从这个角度来看，lncRNAs以及miRNAs与胶质瘤化疗的耐药性和放疗敏感性密切相关，其作为胶质瘤早期诊断和预后评估生物标志物的潜力已经引起了广泛的关注。例如，miR-21与多种细胞对放射和/或化疗敏感性有关；miR-301a通过抑制转录延伸因子A样蛋白7（transcription elongation factor A like 7，TCEAL7）增强胶质瘤细胞对放疗的抵抗力。越来越多的研究表明，lncRNAs可以通过与这些miRNAs相互作用并影响这些miRNAs的表达，这表明lncRNAs在胶质瘤微环境的形成和治疗抵抗性的产生中发挥着重要作用[2]。LncRNA NCK1反义RNA 1（NCK1 pergent transcript，NCK1-AS1) 可以直接与miR-22-3p相互作用，导致miR-22-3p耗竭并促进胶质瘤细胞增殖及放化疗抗性的增强[3]。LINC00470可以通过海绵机制吸附miR-134促进胶质瘤细胞的增殖、侵袭和以及对TMZ的抗性[4]。因此，深入研究lncRNAs和miRNAs的分子网络，可以更好地了解胶质瘤治疗抵抗的机制，将为制订胶质瘤治疗策略和提高胶质瘤治疗效果提供依据。

替莫唑胺是一种DNA烷化剂，作为胶质瘤的一线化疗药物，TMZ能够诱导胶质瘤细胞的DNA损伤并破坏DNA修复系统的活性，从而增加TMZ的细胞毒性并引起胶质瘤细胞发生凋亡。O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）能够修复细胞的毒性基团，是胶质瘤患者对TMZ化疗产生抵抗的重要原因。影响MGMT表达和激活的信号通路则是TMZ化疗抵抗的胶质瘤患者预后不良的主要原因。LncRNA FoxD2-AS1在胶质瘤组织中显著增高，并与胶质瘤患者预后不良相关，尤其是与TMZ诱导的药物反应相关[5]。FoxD2-AS1能够抑制MGMT启动子发生甲基化，从而增强胶质瘤细胞对TMZ的抵抗能力。在复发型胶质瘤中，lncRNA TALC可作为miR-20b-3p的分子海绵，并通过调节c-Met导致MGMT的表达上调，从而增强胶质瘤细胞对TMZ的耐药性[6]。Zhang等人研究发现，与TMZ敏感组织相比，对TMZ耐药的胶质瘤组织中lncRNA SET结合因子2反义RNA 1（SBF2 antisense RNA 1，SBF2-AS1）的表达显著上调，表明SBF2-AS1与胶质瘤对TMZ的耐药密切相关[7]。作者还提出，对TMZ抵抗的胶质瘤细胞可以分泌富含lncRNA SBF2-AS1的外泌体，这些外泌体可以将lncRNA SBF2-AS1运载至TMZ敏感的胶质瘤细胞中，进而促进胶质瘤的整体耐药性。机制方面，SBF2-AS1可以以分子海绵的形式下调 miR-151a-3p，进而上调X射线修复交叉互补蛋白4（X-ray repair cross complementing 4，XRCC4）的表达并促进TMZ诱导的DNA损伤的修复[8]。另一项研究表明，与正常星形胶质细胞相比，一些胶质瘤细胞系中 lncRNA UCA1的表达上调，并且UCA1过表达增加了胶质瘤细胞系中顺铂和TMZ的IC50，这些结果表明，UCA1与胶质瘤对这几种抗肿瘤药物的化疗术后抗性密切相关。此外，miR-10a的表达可能有助于诱导胶质瘤细胞对TMZ的抵抗。另一项研究发现，miR-10a能够被lncRNA RP11-838N2.4吸附，RP11-838N2.4的过表达增加了胶质瘤细胞对TMZ的敏感性[9]。LncRNA AC003092.1也可以吸附miR-195，导致组织因子通路抑制剂 2（tissue factor pathway inhibitor 2，TFPI2）的表达增加，而TPFI2则能够引起TMZ诱导的细胞凋亡[110]。据报道，lncRNA P73反义RNA 1T（TP73 antisense RNA 1，TP73-AS1）在胶质瘤基因表达的表观遗传调控中发挥关键作用，且其与胶质瘤干细胞干性的相关性受到极大关注[11]。深入研究发现，lncRNA TP73-AS1不仅与核苷和蛋白质的代谢呈正相关，而且可以通过诱导醛脱氢酶1家族成员A1（aldehyde dehydrogenase 1 family member A1，ALDH1A1）的表达来促进胶质瘤细胞对TMZ的耐药性。LncRNA SOX2OT（SOX2 overlapping transcript）也是胶质瘤中的表观遗传调节因子，能够与ALKB同源物5（alkB homolog 5, RNA demethylase，ALKBH5）的去甲基化酶结合，使SOX2转录本去甲基化并促进致癌基因SOX2的表达，该过程与胶质瘤细胞的活力和细胞凋亡调控密切相关。LncRNA SOX2OT通过诱导SOX2的表达来提高胶质瘤细胞对TMZ的耐药性，这与高表达SOX2OT的胶质瘤患者的预后不佳有关[12]。LncRNAs对miRNAs表达的调节可调控胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性，选择合适的药物类型和药物内化量对于化疗至关重要，因此，了解特定lncRNA的作用和潜在分子机制将有助于临床治疗策略的制订。此外，建立靶向这些lncRNAs的策略可以为TMZ耐药的胶质瘤患者提供优化替代选择。

胶质瘤在手术切除后常规施行TMZ化疗和放射治疗。最近研究已证明，放射疗法、质子束疗法和放射免疫疗法可提高胶质瘤的治疗效果并减轻副作用；然而，接受放射治疗的胶质瘤患者可能会出现不良反应，尤其是在调整照射策略后，不良反应的发生率和严重程度显著提升，因此，放射敏感性评估将有可能提高放射治疗效果并减轻有害的副作用。LncRNAs可以通过调节多种细胞生物学进程影响细胞对放射的抵抗能力，包括DNA损伤、细胞凋亡、EMT和多种信号通路活性等。例如，LncRNA XIST可以抑制miR-329-3p的表达，而miR-329-3p的下调会导致cAMP 反应元件结合蛋白1（cAMP responsive element binding protein 1，CREB1）的上调表达，在促进胶质瘤细胞增殖的同时诱导胶质瘤患者对放射治疗的抵抗。LncRNA HLA复合物P5（HLA complex P5，HCP5）的表达与胶质瘤恶性程度呈正相关，敲低HCP5的表达能够促进胶质瘤细胞的凋亡并提高其对放射治疗的敏感性。LncRNA TPTEP1（TPTE pseudogene 1）已被证明在胶质瘤进展中扮演抑癌基因的角色，高表达TPTEP1的胶质瘤患者的总体存活率显著提升[13]。下调TPTEP1导致被吸附的miR-106a-5p减少，而miR-106a-5p的上调增加了胶质瘤细胞的干性以及对放射治疗的抗性。对167例低级别胶质瘤患者放疗后的荟萃分析发现，有8个lncRNA（LINC01447、AC004832.1、AC020659.1、AC087241.4、AC092343.1、AL157831.2、DISC1FP1和FAM30A）通过信使RNA依赖性方式调控胶质瘤对放射治疗的敏感性。

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  基金项目 2021南通市卫生健康委科研课题面上项目B 立项编号：MB2021086

*通信作者：张鹏 ，E-mail：zhangpeng@ntu.edu.cn