阿兹夫定用于治疗新冠病毒感染患者的安全性和合理性评价

阿兹夫定用于治疗新冠病毒感染患者的安全性和合理性评价

王怡箐，凌智群[1]

（江汉大学医学部 药学系， 武汉 430055）

摘要：2022年阿兹夫定通过治疗新型冠状病毒肺炎适应症注册申请的审批，但对新冠肺炎患者来说，阿兹夫定安全性还需要进一步临床观察并进行合理性评价。本文通过对2022年11月1日至2023年1月31日的服用阿兹夫定进行治疗的病历数据收集后回顾性研究分析，从不良反应方面评价其用药安全性，从药物适应证、用法用量、给药时机、用药疗程、联合用药等方面评价其用药合理性。结果显示阿兹夫定对于新型冠状病毒感染有一定的治疗作用，建议加强监管和干预患者临床服用阿兹夫定的时间和用药剂量，促进临床合理用药，保障患者用药安全。

关键词：阿兹夫定；不良反应；安全性；合理用药；新型冠状病毒感染

阿兹夫定（FNC，Azvudine）是全球首个辅助蛋白和逆转录酶双靶点抑制剂[1-2]，在HIV患者临床试验均表现出良好的药动学、疗效和安全性。2020年2～3月发现其也有抗新冠病毒的作用（包括抑制奥密克戎株）[3]，在通过临床研究证明其有效性后，国家药品监督管理局附条件批准阿兹夫定用于治疗新型冠状病毒肺炎适应症注册申请。2022年7月25日阿兹夫定被国家药品监督管理局附条件批准通过治疗新型冠状病毒肺炎适应症注册申请的审批。但国家药品监督管理局后续还要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果[4]。所以本文对武汉市某医院2022年11月1日至2023年1月31日住院患者的病历收集后筛选，进行回顾性数据收集和分析，探究阿兹夫定用于新型冠状病毒感染患者的安全性、治愈率及其影响因素和合理性，同时也为阿兹夫定的合理性临床使用提供建议。

1. 研究对象

1.1研究药品

本文所涉及的阿兹夫定是一种口服片剂，规格是1mg/片，35片每瓶。根据其说明书中记载，治疗新型冠状病毒感染时，空腹整片吞服，每次5mg，每日1次，疗程至多不超过14天。使用前应注意与其他药物的相互作用、不良反应等问题。不建议在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝、肾功能损伤患者慎用[5]。

1.2 数据来源

本文数据来源于武汉市某医院2022年11月1日至2023年1月31日住院患者病历信息，利用医院内网的PASS PharmaAssist系统收集医嘱内包含阿兹夫定药物的全部383份电子病例，对其临床使用阿兹夫定情况进行回顾性调查分析。

1.3数据筛选

对全部住院患者383份电子病例进行筛选：（1）对全部383位患者的病历初筛，确认为新冠病毒感染。要求首先具有新冠病毒感染的相关临床表现，其次具有以下1种或以上病原学、血清学检查结果证明。实验室检查包括新型冠状病毒核酸检测阳性和新型冠状病毒抗原检测阳性。（2）筛选条件为住院期间服用阿兹夫定、且排除因治愈或症状缓解而携带医生开具阿兹夫定回家隔离治疗的新型冠状病毒感染患者。最终排除患者病历63例，最后对剩下的320份住院患者的有效电子病历进行回顾性数据调查分析。

1.4.患者基本情况

320例使用阿兹夫定的患者男女比例1.56:1，年龄范围16-101岁，平均年龄69.38±15.95岁，未成年新型冠状病毒感染只有1例，65岁以上老年住院患者居多（225例，70.31%）。诊断分型（以用药时的电子病历判断）以中型（159例，49.69%）为主。住院患者就诊科室分布在ICU、感染科、呼吸与危重症医学科和消化内科等25个科室。其中基础疾病合并高血压（137例，42.81%）、心脏疾病（62例，19.38%）、糖尿病（56例，17.50%）和脑梗死/脑梗死后遗症患者（26              例，8.13%）偏多。

1.5 患者基本用药情况

根据320份住院患者电子病历统计患者给药情况。系统中医生开具用药医嘱分为临时或长期，开具阿兹夫定时间都在早上8点至中午12点，若系统里显示阿兹夫定为一次临时医嘱且无用药结束时间则根据片剂数量和电子病历信息统计用药疗程。统计结果给药剂量为5 mg(qd)（190例，59.38%）或1mg(qd)（90例，28.13%）居多。在用药期间医生根据病情调整用药剂量有19例，调整后剂量都在1～5mg内，仅有两例除外分别为第1次6mg(qd)、后5mg(qd)和前3次1mg(qd)、后15mg(qd)。总体用药疗程范围在1至25天，其中7天疗程（118例，36.88%）最多。出现症状时距给药开始时间范围在0至34天，其中7至11天（134例，41.88%）最多。

一些新型冠状病毒感染患者同时使用阿兹夫定、本身基础疾病治疗药物和新型冠状病毒感染辅助治疗药物。使用氨氯地平、美托洛尔、硝苯地平、利伐沙班等治疗高血压和血栓；达格列净、二甲双胍或阿卡波糖等治疗高血糖；蒙脱石散或乳果糖治疗消化系统疾病；盐酸坦索罗辛缓释胶囊治疗前列腺增生。辅助治疗中使用中药以达到宣肺止咳退热的作用；使用胃酸抑制剂以达到护胃的作用；使用双环醇片或多烯磷脂酰胆碱用于保护肝功能；使用抗凝制剂和免疫球蛋白进行辅助治疗；还有因病情严重以至于肺部感染的患者会联用抗生素治疗细菌感染；还有在治疗中会对病情较为严重的患者使用一段时间的激素进行抗炎治疗。

2．研究方法

2.1 信息采集

在本次回顾性分析中，收集（1）患者的一般信息；（2）住院信息；（3）用药情况；（4）检验和出院结果等                                                                                                                。

2.2 评价标准

以“阿兹夫定”、“专家共识”和“临床指南”检索PubMed和中国知网等，收集2023年4月以前的相关文献。检索结果最终采纳临床用药建议1份[6]和专家共识1篇[7]并且参考阿兹夫定说明书，最终制订阿兹夫定的合理性评价标准。

2.3 统计学处理方法

应用Excel2016和SPSS27对患者一般资料进行统计分析。计量资料以例数和百分比表示，计量结果用均数±标准差描述。设P＜0.05时差异具有统计学意义，对本课题中服用阿兹夫定后治愈率的相关因素中具有统计学意义的结果进行Logistic回归分析。

3.研究结果

以下为服用阿兹夫定的383例新型冠状病毒感染患者用药情况分析：

3.1 阿兹夫定临床治疗新型冠状病毒感染患者的不良反应

阿兹夫定说明书记载的不良反应有：各类生化检查数值异常、头晕、头痛、恶心、腹泻、呕吐、皮疹、药疹、发热、乏力、异常做梦、失眠、鼻咽炎和眩晕。鉴于新冠病毒感染患者的症状和阿兹夫定说明书内记载过的不良反应部分重叠，本文排除用药前已经因为新型冠状病毒感染而导致的症状，统计在用药期间发生的不良反应例数和比例（见表1）。

表1 服用阿兹夫定患者住院期间出现的不良反应

注：表中肝功能异常为用药前正常，用药后谷丙转氨酶、谷草转氨酶、直接胆红素或间接胆红素不处在正常值范围内；肾功能异常为用药前正常，用药后筛选尿素氮或肌酐不处在正常值范围内。

3.2 阿兹夫定临床治疗新型冠状病毒感染患者的治愈情况

统计的320份服用阿兹夫定的住院患者病历的结束用药后和最终出院结果，具体情况如下表2。治愈、症状缓解、未好转和加重的患者经过停止用药后的一段时间的继续治疗最终治愈人数增加，但最终放弃治疗和死亡患者数也稍增加。

表2 结束用药和最终出院结果的治愈率

3.3 按人群分类在临床中不合理用药情况

根据阿兹夫定临床合理性评价标准和患者用药情况。发现临床使用阿兹夫定的给药频次都是1天1次口服或鼻饲的给药方式，但存在用药剂量、给药时机、用药疗程和联合用药不合理的情况。评价用药剂量时正常成年人合理剂量为5mg(qd)，特殊人群里中度肾功能不全患者合理剂量为3mg(qd)，中重度肝功能不全和重度肾功能不全患者为慎用阿兹夫定，未成年和妊娠哺乳期患者不建议临床使用阿兹夫定患者（1例，0.31%）。具体情况详见表3。

表3 不合理用药情况和慎用或不建议使用患者比例

3.4其它药物对服用阿兹夫定治愈率的影响

为考察联合用药不合理对于治愈率是否有影响，以用药后结果治愈和症状缓解病例、死亡病例作为二项因变量，联合使用利托那韦（统计的联合使用利托那韦均为奈玛特韦片/利托那韦片组合包装里的利托那韦片）和胺碘酮作为影响因素进行Logistic回归分析，结果如表4。结果显示联合使用胺碘酮或利托那韦对于服用阿兹夫定治愈率有影响。

表4影响因素（联合使用胺碘酮或利托那韦）与阿兹夫定治愈情况的回归分析

4. 结论与讨论

4.1 安全性评价

本次回顾性分析中，统计的不良反应根据国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐方式表示：十分常见（≥10％）有尿素氮异常；常见（1％-10％，含1％）有肌酐异常、谷丙转氨酶异常、碱性磷酸酶异常、直接胆红素异常、淋巴细胞百分比异常、γ-谷氨酰转移酶异常、谷草转氨酶异常、腹泻、便秘、恶心呕吐、胃不适、头晕和心慌；偶见（0.1％-1％，含0.1％）有间接胆红素异常、皮疹皮炎；无罕见不良反应（0.01％-0.1％，含0.01％）。这与说明书记载的不良反应种类相似，不同之处在于本回顾性分析收集的不良反应中实验室检查不仅有单纯的上升或下降的病例数，碱性磷酸酶计数（上升：下降=27:4）、碱性磷酸酶计数（上升：下降=10:20）、γ-谷氨酰转移酶计数（上升：下降=14:6），只有谷草转氨酶计数仅有上升和淋巴细胞百分比仅有下降。上述数据提示使用阿兹夫定患者在治疗期间应适量饮水，保持丰富的营养摄入，适量运动，大小便通畅，最重要的是保持情绪愉悦，以避免增加上述不良反应的发生几率。

4.2 治愈率及其影响因素

本文收集的数据不仅有轻型和中型新型冠状病毒感染患者，还有重症和危重症患者，而且患者年龄整体偏高并且大部分患有基础疾病。通过对结束用药后和最终出院结果统计，结束用药后的治愈率达67.5%，经过进一步治疗后大部分症状缓解、未好转和加重的患者逐渐治愈，最终出院的治愈率为79.06%，但也有少量患者最终选择放弃治疗或抢救无效死亡。

通过Logistic回归分析，结果发现对于服用阿兹夫定治疗新型冠状病毒感染的治愈率有显著影响关系的如下（从增递减排序）：联合用药利托那韦、同时患有基础疾病肿瘤、同时患有基础疾病脑梗、联合用药胺碘酮、合并用药激素、同时患有基础疾病糖尿病、合并用药抗生素。

4.3 合理性评价

本次统计分析中提示，临床上存在以下不合理用药的情况：（1）用药时间不合理（占比81.88%），可能当时感染人数多，患者和患者家人们会先在家中自行隔离治疗一段时间，等到病情无改观再送往医院救治的患者往往因拖延过久，而导致治愈难度上升。根据入院记录中记载的患者主诉产生时间和开始用药时间的间隔时间平均为9.65±5.07天，而阿兹夫定的推荐用药时机为5天内，所以这对用药合理性评价和阿兹夫定治疗效果分析产生一定的影响。（2）关于用药剂量不合理的情况，其中对于肝肾功能正常的成年人占比80.55%。 （3）用药疗程不合理占比1.56%，联合用药不合理占比3.44%。

综上所述，阿兹夫定在出现新冠状病毒感染症状后5天内尽快服用，效果可能更好，同时特殊人群应该听取医生建议，根据患者肝肾功能使用合理的给药剂量并且警惕联合用药。此外，建议加强监管和干预患者临床服用阿兹夫定的时间和用药剂量，促进临床合理用药，保障患者用药安全。

参考文献

[1]Sun L, Peng Y, Yu W, et al. Mechanistic Insight into Antiretroviral Potency of 2'-Deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine (FNC) with a Long-Lasting Effect on HIV-1 Prevention. J Med Chem. 2020, 63(15): 8554-8566.

[2]翟媛媛，张瑞．河南团队研发的首个国产抗新冠口服药获批上市[J]．河南科技，2022，41(15)：3．

[3]Yu B, Chang J. Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. Signal Transduct Target Ther. 2022,5(1):236.

[4]国家卫生健康委将阿兹夫定片纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》[J]．中国病毒病杂志，2022，12(4)：283．

[5]新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)[J]．中国医药，2023，18(2)：161-166．

[6]阿兹夫定片的临床问题及药学建议——新型冠状病毒感染临床用药建议（三）[J]．中国合理用药探索，2023，20(2)：56-58．

[7]陈勇川，黄文祥．阿兹夫定片在新型冠状病毒感染救治中应用的专家共识[J]．中国药业，2023，32(3)：1-6．

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[1]通讯作者，教师，主要从事活性成分筛选及相关动物模型的研究。