关于无阿片类药物麻醉的研究进展

关于无阿片类药物麻醉的研究进展

张欣悦（第一作者），杨峻岭，郝在军（通讯作者）

                （内蒙古医科大学）     010110

【摘要】自从19世纪60年代以来，阿片类药物一直是临床麻醉中不可或缺的一部分。但是随着阿片类药物的广泛应用，其弊端也在逐渐显示出来。阿片类药物的术后不良反应，尤其是呼吸抑制、恶心呕吐、瘙痒等表现比较常见，且阿片类药物的成瘾和滥用，也不容忽视。近年来，由于促进术后康复理念的兴起，无阿片类药物麻醉越来越受到关注，既减少了阿片类药物的使用，又符合术后快速康复的要求。虽然目前关于无阿片类药物麻醉的研究及临床应用还远远不足，但是越来越多的研究和报道显示无阿片类药物麻醉是可行的。现对无阿片类药物麻醉目前的研究现状及面临的问题进行综述。

【关键词】无阿片类药物麻醉；术后快速康复；多模式镇痛；

概述

阿片类药物作为临床麻醉特别是全身麻醉中的常用药物，其优秀的镇痛作用深受麻醉科医生们的喜爱。但是近年来随着其临床应用的广泛研究，我们发现阿片类药物造成的滥用、成瘾事件在不断的增加，其不良反应及产生的影响也越来越不容忽视。在这种情况下，阿片类药物临床应用的优与劣、利与弊引起了越来越多麻醉医生的关注与讨论。因此，一种新的麻醉方式—-无阿片药物麻醉（opioid-free anaesthesia，OFA)应运而生。OFA是一种通过多种非阿片类药物和（或）技术联合应用的多模式麻醉策略。其目的是在不用或少用阿片类药物的同时，既可获得同样的麻醉效果，又能减少阿片类药物的用量及不良反应。本综述从阿片类药物的不良反应出发，阐述OFA目前的研究进展，进而讨论发展前景及局限性。

一、阿片类药物麻醉的不良反应

1-1 阿片类药物概述

阿片类药物是临床常用的镇痛药物，也是麻醉中的常用药物。但其非镇痛效应，特别是呼吸抑制、潜在药物依赖是困扰临床用药安全的重要因素。阿片类药物多用于急性疼痛，尤其是围术期疼痛，但其眩晕、镇静作用、胃肠道功能紊乱等不良反应，大大影响了手术病人的术后体验和快速康复[1]，而长期应用可能出现的便秘更降低了慢性疼痛病人的生活质量[2]。

1-2 阿片类药物的不良反应

阿片类药物所导致的不良反应主要有以下几个方面：1、胃肠道不良反应：如恶心呕吐、术后恶心呕吐（PONV）、肠功能紊乱如便秘、腹胀、腹痛、胃食管返流增加等、术后肠梗阻[3]；2、呼吸抑制：围术期阿片类药物应用所致的呼吸抑制发生率可达0.2%-0.5%[4]，阿片类药物对呼吸最显著的影响是改变呼吸节律和模式。低剂量阿片主要引起呼吸频率下降，剂量进一步增加可出现潮气量减少，一次给与剂量较大时可出现呼吸暂停[5]；3、尿潴留；4、认知功能障碍；5、阿片耐受以及痛觉过敏：术中使用大剂量阿片类药物会在镇痛作用上快速发展耐受性，降低疼痛阈值，增加术后疼痛，从而增加术后阿片类药物的需求[6]；6、成瘾性。这些镇痛作用之外的作用会影响患者的术后快速康复，导致患者身心不适。

恶心呕吐是阿片类药物最常见的并发症，Frauenknecht等人认为术中使用阿片类药物并没有减少术后2小时内的静息疼痛，而且与OFA相比，会增加PONV的发生率。此外，阿片类药物中的瑞芬太尼，是已知的PONV的原因之一[7]。术后肠梗阻、尿储留是影响患者术后快速康复的重要因素因素，而呼吸抑制、认知功能障碍等更是会为患者带来严重后果。由此可见，这些不良反应已经对病人造成了严重的影响。尤其是在西方国家，阿片类药物的滥用和成瘾已经成为了很严重的问题。阿片类药物的使用一般都是始于围术期镇痛，但由于过度使用术后阿片类药物，剩余处方的使用仍然很大程度上未知，这已经导致了大量的发病和死亡率。有研究显示，在大手术和小手术之后，新的阿片类药物持续使用率为5.9%-6.5%，这是令人担忧的。在髋关节和膝关节置换术后发现，阿片类药物并不能真正帮助患者控制疼痛，持续使用阿片类药物与关节疼痛的变化无关[8]。在国内，对阿片类药物的管控及其处方的核查也很严格，出台了相关法律法规，严格控制阿片类镇痛剂的使用。有研究证明，阿片类药物的应用还会增加住院时间，延缓康复，导致住院费用的增加[9]-[10]。

1-3 总结

以上证据表明无论是从生理上、心理上还是经济上，阿片类药物所致的不良反应都会对患者造成负担。在临床麻醉中应用阿片类药物的目的主要是挽救生命，为患者提供更好的镇痛效果，然而，种种研究证明现在它已然逐渐偏离了这一初衷，变成了危害健康、影响预后的罪魁祸首。根据卫生保健组织联合认证委员会制定的疼痛管理新标准，加大了降低患者疼痛评分的力度，如果阿片类药物达到充分的镇痛效果，可能会进一步增加不良反应的风险[11]。

二、OFA概况与临床应用

2-1 OFA概述

为了避免阿片类药物的不良反应，许多药物被联合使用以减少阿片类药物的使用，维持有效的镇痛，并降低不良反应的发生率

[12]。OFA是一种与催眠药、NMDA受体拮抗剂、局部麻醉药、非甾体类抗炎药及α2受体激动剂相关的多模式麻醉方法[13]。对于OFA，目前还缺少通用的定义[14]。OFA并非是无镇痛，而是通过其他药物的配伍或者其他麻醉方式的联合应用，来达到与阿片类药物麻醉相同效果的麻醉方法。作为多模式镇痛的一部分，非阿片类镇痛干预和药物应常规纳入每位患者的围术期疼痛管理计划[14]。OFA起初用于肥胖症手术患者和整形手术中，由于其不使用阿片类药物，极大程度减少了患者发生呼吸抑制的危险性。随着对OFA的认识与研究，OFA已不再局限于这两种手术。

2-2 OFA优势

无阿片类药物麻醉现被证实主要有以下优点：1、减少阿片药相关副作用，明显减少术后恶心呕吐的发生；2、改善术后镇痛，减少术后阿片药需求，进而可减少术后疼痛高敏和持久性疼痛；3、减少认知功能障碍及免疫抑制，可能有助于减少肿瘤复发和转移[15]。Ellen M. Soffin, MD, PhD等人的实验表明，用于腰椎减压的ERAS通路内的OFA代表了一个机会，可以最大限度地减少围手术期阿片类药物的暴露，而不会对疼痛控制或恢复产生不利影响[16]。Maeva Bello等人研究了无阿片类药物麻醉对胸部手术后硬膜外罗哌卡因需求量的影响。研究结果表明，OFA可能会减少罗哌卡因的用量、术后早期疼痛评分和开胸术后吗啡滴定的需求[17]。Pierre-Grégoire Guinot等人研究了无阿片麻醉对心脏手术术后期的影响，研究表明，OFA的使用与较低的吗啡消耗量有关。OFA可能与较短的插管时间和ICU住院时间有关[18]。郭云翮将无阿片类药物全静脉麻醉用于妇科腹腔镜检查，发现OFA组首次镇痛时间、最高NRS疼痛评分、曲马多镇痛次数和术后恶心呕吐的发生率降低，可显著提高术后生活质量[19]。在Alexander Olausson等人进行的系统回顾和荟萃分析中，通过对比26项随机对照实验中的患者，他们得出结论：OFA可以改善术后结果，而且没有证据表明对患者安全和疼痛管理有不良影响[20]。

2-3 OFA与多模式镇痛结合可促进术后快速康复

2-3-1 OFA与术后快速康复

术后加速康复（ERAS）,也称为快速康复外科（FTS），是指以降低并发症的发生、促进患者快速康复为目的，控制炎症，减少应激反应，并应用一系列具有循证医学依据且多学科参与的围术期优化处理措施。近年来已有研究表明，OFA可以减少术后阿片类药物的用量，明显减少恶心呕吐的发生，缩短恢复室的时间，促进ERAS。刘新泽等人的实验证明，ERAS理念下无阿片类药物全身麻醉用于老年患者腹腔镜肾囊肿去顶术镇痛效果较好，与传统阿片类药物全身麻醉相比，更有助于减少术后不良反应、加速患者术后康复[21]。

2-3-2 OFA与多模式镇痛

多模式镇痛（MMA）被定义为使用两种或两种以上的模式，通过不同的机制发挥作用，以提供更有效的疼痛控制并减少对阿片类药物的依赖[22]。多模式镇痛一直被证明可以最大限度地减少阿片类药物的消耗和相关副作用，被认为是ERAS途径的重要组成部分[23]。在张海燕与储晓英的研究中，胸神经阻滞和前锯肌平面阻滞辅以右美托咪定及非甾体类抗炎药用于乳腺癌保乳手术，可以取得良好的镇痛效果，且患者术后没有出现呼吸抑制等不良反应[24]。

2-3-3 总结

ERAS的中心原则之一是应用多模式疼痛干预以减少对阿片类药物的依赖[25]，OFA完全契合ERAS理念，采用多模式麻醉与疼痛管理，能显著改善患者预后，降低患者术后不良反应的发生，促进患者康复[18]。在Mohamed Ibrahim等人的实验中，将OFA与超声引导下双侧斜肋下腹横肌平面阻滞联合应用，可提高ERAS方案下袖状胃切除术的恢复质量，且在减少术后疼痛、术后吗啡消耗及离院时间等方面都有其优势[26]。这也可以说明，OFA与MMA结合，能够在不影响为患者提供良好镇痛的前提下，更加发挥其优势，促进ERAS。

三、讨论

OFA通过少用或不用阿片类药物，能减少阿片类相关不良反应，这在一定程度上符合ERAS理念。现已有关于OFA应用于胸部手术[27]、腹部手术[28]-[30]、骨科手术[31]、心脏手术[18]等手术中的研究，但现在关于OFA的研究还有很多方面的不足，其中主要的方面有：1、无法客观评价OFA的麻醉效果；2、最佳麻醉方案还尚未明确；3、其适应症与禁忌症尚未明确；4、对患者远期影响尚未明确；5、目前对OFA进行的研究样本量都较小，研究结果可能没有说服力，其广泛应用于临床还需大量研究[32]。

此外，在目前关于OFA的研究结果之中，很少有研究去评估除麻醉外的其他因素如不同的手术类型、切口部位、以及二者之间的关系等对研究结果，特别是术后不良反应的影响。如呼吸抑制可能更容易发生在膈肌附近的手术中；术后尿储留更容易发生在骨盆、腹股沟和肛门直肠手术后；对于PONV，其本身的易感因素如性别、手术部位、吸烟习惯和以往的PONV经历等，也可能会影响术后评估的效果。此外各个研究的不同研究指标（VAS,NRS等）是否会对研究结果造成不同，这些我们都不得而知

[33]。因此对于OFA，仍需大量的、深入的、设计更加严谨的研究，来证明其益处。

小结

综上所述，OFA是一种新兴的、还在逐渐发展着的麻醉理念，目前它还处于临床试验阶段。但从理论上来说，在多模式镇痛下行OFA从而促进ERAS在临床中得以应用是可行的。一方面，OFA可以避免阿片类药物所带来的不良影响；另一方面，OFA可以为患者带来更好的麻醉与镇痛体验，促进患者的术后快速康复。尽管还缺少很多全面而系统的研究以及麻醉医生的认可，但其潜在的巨大优势已经逐渐在各类手术中得以证明，OFA的出现给麻醉带来了更多的可能性。要使OFA真正广泛用于临床，还有好多的问题要解决，更重要的是还需要制定指导方针和途径，以促进无阿片类药物麻醉的实施和持续使用。希望在未来，OFA所带来的益处可以被越来越多的人所关注，能够作为有效减少阿片类药物不良反应的麻醉方法，为患者带来更多的益处，也为麻醉医生们带来更多新的思路。

【参考文献】

[1]Simpson JC, Bao X, Agarwala A. Pain management in enhanced recovery after surgery(ERAS)protocols[JJ. Clin Colon Rectal Surg, 2019,32(2)121-128.

[2]王稳,孙莉 阿片类药物相关性便秘的研究进展山中国疼痛医学杂志,2016,22(5)378-382.

[3]刘慧丽,黄宇光.阿片类药物胃肠道不良反应的临床研究进展[J].临床麻醉学杂志,2005,21(5):352-354.DOI:10.3969/j.issn.1004-5805.2005.05.030.

[4].Dahan A，Aarts L，Smith TW.Incidence，reversal，and prevention of opioid-induced respiratory depression[J].Anesthesiology，2010，112（1）：226-238.

[5]刘孝文,刘真,赵晶.阿片类药物呼吸抑制作用的机制研究进展[J].基础医学与临床,2017,37(3):422-426.DOI:10.3969/j.issn.1001-6325.2017.03.041.

[6]向思霖, 李晓霞. 零阿片类麻醉策略的研究进展[J]. 临床医学研究与实践, 2020, 5(7):3.

[7].Elkassabany, N.M. and E.R. Mariano, Opioid‐free anaesthesia – what would Inigo Montoya say? Anaesthesia, 2019. 74(5): p. 560-563.

[8]Kreutzwiser D, Tawfic QA. Methadone for Pain Management: A Pharmacotherapeutic Review. CNS Drugs. 2020 Aug;34(8):827-839. doi: 10.1007/s40263-020-00743-3. PMID: 32564328.Wylde V, Dennis J, Beswick AD, et al. Systematic review of management of chronic pain after surgery. Br J Surg. 2017;104:1293-1306.

[9].Beloeil H, Laviolle B, Menard C, et al. POFA trial study protocol: A multicentre, double‐blind, randomised, controlled clinical trial comparing opioid‐free versus opioid anaesthesia on postoperative opioid‐related adverse events after major or intermediate non‐car‐ diac surgery[J/OL]. BMJ Open, 2018, 8(6): e020873. DOI: 10.1136/bmjopen‐2017‐020873.

[10].Gan TJ, Diemunsch P, Habib AS, et al. Consensus guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting.Anesthesia and Analgesia 2014; 118: 8 5–113.

[11].Wheeler M, Oderda GM, Ashburn MA, Lipman AG: Adverse events associated with postoperative opioid analgesia: A systematic review. Clin J Pain 2002;3:159 – 80

[12].Wang Y, Zhang Q, Dai X, Xiao G, Luo H. Effect of low-dose esketamine on pain control and postpartum depression after cesarean section: a retrospective cohort study. Ann Palliat Med. 2022 Jan;11(1):45-57. doi: 10.21037/apm-21-3343. PMID: 35144397.

[13].HARKOUK H, FLETCHER D, BELOEIL H, Opioid free anaesthesia: myth or reality?, Anaesthesia Critical Care and Pain Medicine (2018), https://doi.org/10.1016/j.accpm.2019.01.005

[14].Elkassabany, N.M. and E.R. Mariano, Opioid‐free anaesthesia – what would Inigo Montoya say? Anaesthesia, 2019. 74(5): p. 560-563.

[15]Malo-Manso A, Raigon-Ponferrada A, Diaz-Crespo J, Escalona-Belmonte JJ, Cruz-Mañas J, Guerrero-Orriach JL. Opioid Free Anaesthesia and Cancer. Curr Pharm Des. 2019;25(28):3011-3019. doi: 10.2174/1381612825666190705183754. PMID: 31298153.

[16] . Soffin, E.M., et al., Opioid-free anesthesia within an enhanced recovery after surgery pathway for minimally invasive lumbar spine surgery: a retrospective matched cohort study. Neurosurgical Focus, 2019. 46(4): p. E8.

[17]. Bello, M., et al., Effect of opioid-free anaesthesia on postoperative epidural ropivacaine requirement after thoracic surgery: A retrospective unmatched case-control study. Anaesth Crit Care Pain Med, 2019. 38(5): p. 499-505.

[18]. Guinot, P., et al., Effect of opioid-free anaesthesia on post-operative period in cardiac surgery: a retrospective matched case-control study. BMC Anesthesiology, 2019. 19(1).

[19]郭云翮. 无阿片类药物全静脉麻醉对妇科腹腔镜检查后恢复的影响[J]. 山西大同大学学报（自然科学版）,2020,36(5):74-76. DOI:10.3969/j.issn.1674-0874.2020.05.022.

[20]. Olausson A, Svensson CJ, Andréll P, Jildenstål P, Thörn SE, Wolf A. Total opioid-free general anaesthesia can improve postoperative outcomes after surgery, without evidence of adverse effects on patient safety and pain management: A systematic review and meta-analysis. Acta Anaesthesiol Scand. 2022 Feb;66(2):170-185. doi: 10.1111/aas.13994. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34724195.

[21]刘新泽,郑观荣,楚云超,等. ERAS理念下无阿片类药物全身麻醉在老年患者腹腔镜肾囊肿去顶术中的应用观察[J]. 山东医药,2020,60(32):67-70. DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2020.32.018.

[22].American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Practice guidelines for acute pain management in the perioperative setting. Anesthesiology 2012; 116: 248–73.

[23].Wick EC, Grant MC, Wu CL: Postoperative multimodal analgesia pain management with nonopioid analgesics and techniques: a review. JAMA Surg 152:691–697, 2017

[24]张海燕与储晓英, 非阿片类镇痛药应用在全身麻醉喉罩置入的乳腺癌保乳手术中的可行性. 上海交通大学学报(医学版), 2021. 41(05): 第637-641页.

[25]王亚丽,石雯迪,李汝泓,王亚珍.无阿片麻醉对腹腔镜胆囊切除术患者肠功能的影响[J].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2021,21(17):10-11,14.DOI:10.3969/j.issn.1671-3141.2021.17.004.

[26]. Ibrahim M, Elnabtity AM, Hegab A, Alnujaidi OA, El Sanea O. Combined opioid free and loco-regional anaesthesia enhances the quality of recovery in sleeve gastrectomy done under ERAS protocol: a randomized controlled trial. BMC Anesthesiol. 2022 Jan 21;22(1):29. doi: 10.1186/s12871-021-01561-w. PMID: 35062872; PMCID: PMC8781357.

[27]Devine G, Cheng M, Martinez G, Patvardhan C, Aresu G, Peryt A, Coonar AS, Roscoe A. Opioid-Free Anesthesia for Lung Cancer Resection: A Case-Control Study. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020 Nov;34(11):3036-3040. doi: 10.1053/j.jvca.2020.05.022. Epub 2020 May 27. PMID: 32682739.

[28]Brandal D, Keller MS, Lee C, Grogan T, Fujimoto Y, Gricourt Y, Yamada T, Rahman S, Hofer I, Kazanjian K, Sack J, Mahajan A, Lin A, Cannesson M. Impact of Enhanced Recovery After Surgery and Opioid-Free Anesthesia on Opioid Prescriptions at Discharge From the Hospital: A Historical-Prospective Study. Anesth Analg. 2017 Nov;125(5):1784-1792. doi: 10.1213/ANE.0000000000002510. PMID: 29049123; PMCID: PMC7402216.

[29]Bakan M, Umutoglu T, Topuz U, Uysal H, Bayram M, Kadioglu H, Salihoglu Z. Anestesia venosa total livre de opioides, com infusões de propofol, dexmedetomidina e lidocaína para colecistectomia laparoscópica: estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego [Opioid-free total intravenous anesthesia with propofol, dexmedetomidine and lidocaine infusions for laparoscopic cholecystectomy: a prospective, randomized, double-blinded study]. Rev Bras Anestesiol. 2015 May-Jun;65(3):191-9. Portuguese. doi: 10.1016/j.bjan.2014.05.006. Epub 2014 Nov 1. PMID: 25990496.

[30]Hublet S, Galland M, Navez J, Loi P, Closset J, Forget P, Lafère P. Opioid-free versus opioid-based anesthesia in pancreatic surgery. BMC Anesthesiol. 2022 Jan 4;22(1):9. doi: 10.1186/s12871-021-01551-y. Erratum in: BMC Anesthesiol. 2022 Jan 22;22(1):33. PMID: 34983396; PMCID: PMC8725294.

[31]Assaf GR Sr, Yared F, Abou Boutros C, Maassarani D, Seblani R, Khalaf C, El Kaady J. The Efficacy of Opioid-Free General Anesthesia in the Management of Hip Surgeries in Elderly Patients. Cureus. 2020 Nov 2;12(11):e11295. doi: 10.7759/cureus.11295. PMID: 33282572; PMCID: PMC7710339.

[32]刘元雪,李峰,王艺丹,等.无阿片药麻醉临床应用进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(5):5.

[33]. Gan TJ, Diemunsch P, Habib AS, Kovac A, Kranke P, Meyer TA, Watcha M, Chung F, Angus S, Apfel CC, Bergese SD, Candiotti KA, Chan MT, Davis PJ, Hooper VD, Lagoo-Deenadayalan S, Myles P, Nezat G, Philip BK, Tramèr MR; Society for Ambulatory Anesthesia. Consensus guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg. 2014 Jan;118(1):85-113. doi: 10.1213/ANE.0000000000000002. Erratum in: Anesth Analg. 2014 Mar;118(3):689. Erratum in: Anesth Analg. 2015 Feb;120(2):494. PMID: 24356162.