制药企业GMP文件管理中的问题研究

制药企业GMP文件管理中的问题研究

罗婷 ,焦云会 ,陈宏

荣昌生物制药（烟台）股份有限公司

摘要：GMP中的“文件”是指药品生产经营过程中的所有书面标准和记录结果，涉及GMP的各个方面。文件作为GMP体系中的“软件”，是GMP体系的保障。整个制毒过程最终都是以“文件”的形式体现出来的。世卫组织、FDA、欧盟GMP都将“文件”列为单独一章，可见文件的重要性。在欧盟GMP的“文件”一章中指出:“良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。书面文件可以防止口头交流可能造成的错误，并使该批次的历史可追溯。”因此，制药企业必须建立良好的GMP文件管理系统。GMP“文件管理”是指文件设计、制定、审核、批准、分发、培训、实施、归档和更改等一系列过程管理活动。

关键词:GMP；文件；问题；

文件作为GMP系统中的“软件”，是GMP体系的保证，GMP文件的规范化管理是药品生产企业生产过程规范化管理的前提。从制药企业工作中的实际问题出发，探讨企业在GMP文件管理中的常见问题和解决方法。

一、文件培训中的问题

GMP文件在经过有关部门的批准之后，要在企业内部实行文件的培训。但此时文件尚未正式印制分发到各部门，也并未生效和投入使用。根据GMP对文件管理的要求，文件的印制分发必须有详细的记录，质量部门应该随时能掌握并严格控制企业内部现存每个文件的数量。由此就产生一个问题，在进行文件培训时作为培训材料的文件应如何处置？如果印制一套文件分发到部门进行培训，很可能造成日后文件的流失和管理混乱。一般来说，可以按以下方法解决这个问题。按每个文件规定的分发部门和分发份数印制一整套文件，交由质量部负责文件管理的QA在文件的每一页盖上“供培训用”的明确标识，确保以后不会和正式的文件发生混淆，再分发到各部门进行培训。这套文件仅在培训过程中使用，培训完毕后及时将文件收回，并应禁止私自复制文件。各部门要对收回的文件及时清点份数，确认分发数与收回数一致后交还质量部QA或由各部门负责人保管，以便工作岗位上人员有变动时的再培训。如将培训用文件放各部门负责人处保管，应赋予QA监督的权力，随时向部门负责人核对培训用文件的数量。

二、制定文件的时间次序问题

在制定GMP文件的过程中，许多企业往往对文件的具体内容比较重视，而容易忽略文件制定流程中的时间问题。一般来说，在GMP文件的眉头中要填写“起草日期”、“审核日期”、“批准日期”、“生效日期”、“修订时间”这几个时间。由于在文件制定过程中的不重视，这几个时间往往是在文件正文编制完毕后才一并填写，但之前由于记录不完善，很容易将时间搞混淆，甚至出现先后次序矛盾的问题。GMP文件制定的一般流程如下：起草(——会稿——修改)——审核——批准——分发——生效

1.起草和审核。准确来说，文件的起草是一个经过反复商榷修改趋于完善的过程，可能要经历一段时间才能完成，而文件中填写的“起草日期”一般可以规定为起草文件的起始日期。文件的起草一定要有一线操作人员的参与，要注重可操作性。起草完毕之后，交给部门负责人审核，由于GMP文件数量庞大，而且部门负责人为确保文件的准确性和权威性，审核工作的繁重程度可想而知，部门负责人对本部门文件的审核需要充足的时间。一般来说，生产部、质量部文件数量较大，部门负责人的其他工作也相当繁重，但不能因此忽视对文件的审核工作，不能把文件审核当成一种形式，生产部门、质量部门对文件的审核工作至少需要数个工作日才能确保审核的质量。

2.批准。文件由部门负责人审核之后，需经过有关部门的批准，批准人可以是GMP主管部门负责人、企业负责人或企业负责人授权委托人。总之，对文件的批准过程是赋予文件在企业内部权力的过程，批准人一般只对文件进行形式上的审查，不再审核文件的内容和细节。所以，很多企业的做法是将所有文件的批准定在同一天进行，这是完全可行的，而且也给管理带来了方便。

3.生效。文件从批准到生效，要留出一段时间进行文件的培训。文件的批准是在企业内部由下至上的一个过程，但文件生效即是文件投入到实际工作运用之中，文件的使用者是企业基层的人员，所以从批准到生效，中间还有一个由上至下的过程，即是各部门进行的培训和对培训内容的考核。如此看来，文件的生效日期至少要在批准日期之后2～3周时间，以保证文件培训工作的顺利开展。

4.修订。文件的修订是指对文件内容做出修改，文件的修订必须有详细的记录。实际工作中可能会遇到这样的问题：如果在文件批准之后生效之前的一段时间内对文件的内容进行了变更，有人认为既然文件尚未生效，此时进行的变更应不属于修订，其实不然。理论上来说在“批准日期”之后对文件进行的所有修改都应属于修订，都必须使修订工作留下记录，这一点要引起注意。

三、跨部门的文件管理

GMP的文件体系和企业本身的组织体系是两个相互区别又相互联系的体系。GMP文件系统是一套涵盖药品生产全过程中一切行为的详细的、可操作的规范。而企业的组织结构要考虑行政管理的方便而有其局限性，所以实际生产运作中必然会存在各部门之间的“交叉地带”。而且考虑到文件的实际编写过程必然也是在GMP办公室或有相同权力的类似组织部门的统筹安排下进行的，然后各部门分工合作进行编写，所以很多情况下必须对文件进行跨部门的管理，例如在验证工作中，一般需要生产部、质量部和工程部门的共同参与和协作。涉及到跨部门管理的文件，从一开始起草的时候就应该组织相关部门派人员共同参与。可以由一个主要部门起草完毕后交其他部门进行补充修改，但其他部门员工对文件草稿进行修改的态度和质量往往难以很好的监督，容易草草了事，起不到实际作用。所以最好由几个部门的人员进行小组开会讨论共同起草。如文件涉及到记录的，起草过程中应注意将由不同部门人员填写的记录尽量分开，并在不同的地方设置签名，以便日后追溯责任。跨部门的文件起草完毕后应交给QA负责人或QA指定的相关部门负责人进行审核。进行培训的时候也可以以小组的形式，将不同部门的人员集中在一起培训，明确各部门在此项工作中的职责，避免各部门人为的将整体的文件分割开或在操作中相互推诿责任。各部门之间如有质疑，都应及时向QA报告，由QA处理。

四、GMP文件的保密

“质量部应该随时能掌握并严格控制企业内部现存每个文件的数量”，这样做的目的还在于文件的保密。GMP文件是一个制药企业的重要资源，除了涉及到商业和生产机密的“生产工艺规程”、“岗位操作法”等文件需严格保密外，其他的文件也不应泄漏出去。要做到文件的保密，关键是要从源头上控制。一个企业的全套GMP文件只应保存在质量部，由QA保管。由各部门起草的文件上缴质量部之后，应及时销毁编制文件时留下的草稿，且不得私自印制文件。在电子化办公和网络普及的今天，信息的传递速度超过了以往任何时候。在企业的GMP文件管理中，电子版的文件只应保存在质量部的电脑中，并由负责文件管理的QA加密，其他部门不得私自打印、复印任何文件。待到文件分发的时候，在QA的监督下将文件按规定的份数打印、复印，并做记录。在文件印制过程中如有损坏的应及时销毁，印制过程中还要尤其注意避免电子文档的外传。如使用中的文件受到污染、破坏不能继续使用的，应将破损文件上缴质量部换取新印制的文件。已经分发到各部门的文件也应有固定的存放地点，由各部门负责人进行管理，严禁将文件带离工作岗位。在文件印制、分发、销毁的每个环节都应详细填写相应的记录，质量部QA负责做好文件的台帐，随时备查。对于涉及生产机密的“生产工艺规程”、“岗位操作法”等文件，要严格控制相关操作人员将文件带出操作岗位，并定期对相关人员进行商业机密方面的法律教育。

总之，GMP文件管理是制药企业管理的一项重要工作，文件的规范化管理是生产过程规范化管理的前提，构建完善的GMP文件管理系统是保证药品质量的重要手段。同时GMP文件管理工作是一项灵活的工作，要充分发挥管理人员的才能，在工作中持续改进，保证GMP文件的有效实施。

参考文献：

[1]王华，制药企业GMP文件管理中的几点问题.2022.

[2]刘大勇，浅谈制药企业GMP文件管理中的问题研究.2021.