宫颈癌缺氧预后生物标志物的研究进展

宫颈癌缺氧预后生物标志物的研究进展

钟方圆,干晓琴

电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院 四川 成都610000

【摘要】宫颈癌（cervical cancer, CC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其新发病例的增加和年轻化趋势影响着全球女性的健康。近年越来越多的研究提出了肿瘤发生发展和预后的预测因子的价值。缺氧是肿瘤重要的特征之一，与肿瘤的增殖和转移密切相关。研究与缺氧相关的CC预后生物标志物，如分析转录因子、miRNA、信号通路等对肿瘤细胞增殖、侵袭、促进肿瘤血管生成和对放化疗的抗性，可以作为后续治疗和评估预后的候选靶点。

【关键词】宫颈肿瘤 缺氧 生物标志物 预后

宫颈癌在女性常见恶性肿瘤中的发病率和死亡率仅次于乳腺癌。虽然对CC早期筛查和诊断技术不断提高，但新发病率和死亡率稳步增长。

寻找可靠的遗传、分子和免疫组织化学标记物用于CC前病变和肿瘤的早期诊断是当前现代肿瘤学的重要任务。包括某些基因、DNA和RNA分子、蛋白质、酶、抗原，它们可以在癌症发生的不同阶段、在治疗的影响下被检测到[1]。

目前研究最广泛的生物学预测因子是与缺氧相关的分子生物标志物。缺氧微环境是实体肿瘤的重要特征。低氧状态下的肿瘤细胞代谢呈现一系列的信号通路异常激活,促进恶性肿瘤的浸润和转移。缺氧将激发肿瘤血管新生、增加耐药性和增强转移能力等一系列适应性应答反应，提高对放射治疗的抗性。因此，研究各种缺氧相关的生物标志物，能指导CC患者的临床治疗，对预后起到预测作用。

1 缺氧相关的宫颈癌预后转录因子- HIF-1

低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-l,HIF-1)是肿瘤缺氧相关的重要转录因子，是由两个亚基HIF-1α和HIF-1β组成的异二聚体，氧浓度是其主要调节因素。缺氧环境可激活HIF-1α的转录活性，升高的HIF-1诱导VEGF和其他血管生成因子的靶基因表达[2]，从而诱导血管生成，并且使肿瘤生物学特性（如侵袭、转移，对放射治疗的抗性等）发生改变。

1.1 VEGF

血管内皮生长因子-A（vascular endothelia growth factor-A，VEGF-A）是VEGF家族中 HIF-1α调控的靶基因之一。缺氧微环境中的Hela细胞通过Tβ4的调控，使HIF-1α的表达增加，并促进其下游靶基因VEGF-A在mRNA及蛋白水平表达升高，刺激内皮细胞增殖，增强血管通透性，促进肿瘤血管生成。

1.2 CA-IX

碳酸酐酶（carbonic anhydrase-IX，CA-IX）是一种缺氧诱导的蛋白，在PH调节和糖酵解期间消除缺氧产生的酸负荷中起重要作用。研究显示CA-IX表达是部分晚期CC患者淋巴结转移和癌症复发的可能危险因素。

1.3 GLUT-1

葡萄糖转运体-1(glucose transporters-1,GLUT-1)是膜结合的促葡萄糖转运蛋白，癌细胞对葡萄糖摄取和代谢增加，GLUT-1表达上调是与癌症特异性生存率较差相关的独立预后因素。

1.4 Survivin

Survivin是几乎所有恶性肿瘤中过表达的特异性蛋白质之一,可以抑制细胞凋亡并促进增殖。研究提示缺氧条件下survivin转录被激活，并与HIF-1a过表达相关，可能导致肿瘤进展。

1.5 c-Met

c-Met是肝细胞生长因子受体，肿瘤缺氧诱导的HIF-1α通过上调c-Met/β1复合物来调节肿瘤细胞代谢和侵袭。研究发现CC组织中HIF-1α，c-Met的表达高于CIN和正常宫颈组织，提示其是影响CC的独立危险因素之一。

1.6 MT

金属硫蛋白（metallothionein, MT）是一组富含半胱氨酸的多种功能小分子蛋白质，MT过表达与多种肿瘤的进展有关。研究提示对MT表达的评估可能有助于预测高TNM分期的风险，可能与癌症的侵袭深度和进展程度有关。

1.7 HPSE1

乙酰肝素酶1（Heparanase1, HPSE1）是一种内切葡糖醛酸糖苷酶，在CC等多种癌症中升高，可改变肿瘤微环境中的血管生成状态以及肿瘤细胞内的增殖和侵袭能力。HPSE1与癌症患者的肿瘤血管密度相关，可能提高体内外CC细胞的放射抗性。

1.8 uPA/uPAR

尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator，uPA)及其受体(uPAR)参与了细胞外基质周转率、细胞迁移、侵袭和信号传导。尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR）是参与肿瘤侵袭和转移的蛋白酶系统的一个组成部分，缺氧将上调uPAR表达,增强癌细胞的侵袭性。

1.9 Twist1

Twist1是一种重要的转录因子，调节上皮间充质转化并参与转移。最近的证据表明，Twist1在低氧诱导的放射耐受中发挥重要作用。研究提示伴随HIF-1和Twist1高表达的CC患者放射治疗后的预后较差。

2 其他与缺氧相关的宫颈癌预后的生物标志物

另有研究发现[3]，胸腺活化调节趋化因子（thymus and activation-regulated chemokine，TARC)、宫颈癌趋化因子配体17（hypoxia and chemokine ligand 17, CCL17）、促凋亡蛋白酶激活因子-1(apoptotic protease activating factor-1, Apaf-1)、赖氨酰氧化酶（Lysyl oxidase, LOX）、miR-152等在调节肿瘤细胞缺氧反应中发挥重要作用，是很有前途的CC预后缺氧生物标志物。

结论

近年来对生物组织因素的预后相关性仍在积极研究中，用于评估生物学变量的技术（免疫组织化学、ELISA、流式细胞术、荧光原位杂交，RT-PCR和DNA微阵列）逐步趋于成熟。通过CC缺氧相关的生物标志物如对多基因预测因子的研究，将为挖掘有利于临床运用的预后因子提供有力的支持。

Reference

[1] Volkova L V, Pashov A I, Omelchuk N N. Cervical Carcinoma: Oncobiology and Biomarkers[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(22).

[2] Liang L, Zhu Y, Li J, et al. ALKBH5-mediated m6A modification of circCCDC134 facilitates cervical cancer metastasis by enhancing HIF1A transcription[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1): 261.

[3] Jayakumar H, Seetharaman A, Sunder Singh S, et al. Combination of IDO1(high) and CCL19(low) expression in the tumor tissue reduces survival in HPV positive cervical cancer[J]. J Reprod Immunol, 2022, 149: 103454.