慢性子宫内膜炎诊断与治疗综述

慢性子宫内膜炎诊断与治疗综述

杨阳

成都市妇女儿童中心医院  四川 成都610000

摘要：慢性子宫内膜炎(Chronic endometritis，CE)是一种以子宫内膜间质浆细胞浸润为特征的局部慢性炎症性疾病。虽然CE临床中常无症状或症状轻微，但最近的研究表明CE对生育的存在潜在不良影响。本文就CE的病因、诊断及治疗等方面进行综述。

子宫内膜炎定义为子宫内膜的感染或炎症，子宫内膜炎有两种类型：急性和慢性。急性子宫内膜炎是一种症状性的子宫内膜急性炎症，在显微镜下检查可发现子宫内膜浅层有微小脓肿和中性粒细胞浸润，常见于产后子宫内膜炎。慢性子宫内膜炎(Chronic endometritis，CE)通常无症状或仅表现为异常子宫出血、盆腔疼痛、性交困难和白带异常等轻微症状，彩超等影像学检查方法对CE缺乏特异性的临床征象，因此在临床工作中常被忽视。近年来研究发现CE与女性不孕症、反复植入失败和反复流产密切相关[[1]]。本文旨在对CE的病因、诊断和治疗进行综述。

CE的病因

近一个世纪以来，人们一致认为子宫腔在正常情况下是无菌的，这种无菌状态被认为是由宫颈粘膜系统维持的，它提供了一个不可渗透的屏障，防止细菌从阴道上行感染[[2]]。然而，近来这一观点被驳斥了，大量研究表明，即使在健康无症状妇女的子宫内膜腔中也能检测到微生物[[3]][[4]]。 此外，宫颈粘液栓已被证明不能完全阻止阴道细菌的上行[[5]][[6]]。因此，子宫内微生物的存在已被接受，并被认为是导致CE的主要原因，Cicinelli 等[[7]]用微生物培养法在 CE 患者子宫内膜中检测到链球菌 （27%）、粪肠球菌 （14%）、大肠杆菌（11%）、解脲脲原体（11%）等，证实宫腔存在菌群体。最近有研究表明腹膜中有微生物7[[8]]，腹膜微生物可能是从胃肠道经输卵管到达子宫。

既往细菌定植的检测依赖于培养技术，通常无法确定所有菌落的特征。随着技术的进步，低生物量微生物群可以通过定量聚合酶链反应和新一代16S rRNA基因测序来表征。通过这些技术发现在正常的生理条件下，也会发生宫内细菌定植。乳酸菌已经被发现在健康妇女的子宫内膜以及正常的阴道腔中占据主导地位。然而，非乳酸菌在健康的生育妇女中也是存在的，这表明乳酸菌以外的微生物的存在可以被认为是正常的。此外，在CD138免疫染色的CE患者的子宫内膜标本中，采用实时荧光定量PCR技术评估了9种病原体的存在。CE和非CE患者病原菌检出率相似(24/40 vs 14/25)[[9]]，因此，CE的主要问题被认为是微生物与子宫内膜免疫之间的相互作用，而不仅仅是子宫内膜中微生物的存在。

CE的诊断

组织病理学检查  诊断CE的金标准是子宫内膜标本中子宫内膜间质区浆细胞浸润。 除了浆细胞外，还可观察到间质细胞的高增殖、上皮和间质之间的分离成熟。 浆细胞在镜下表现为细胞体积较大，胞质嗜碱，核偏心一侧且为车轮状排列。虽然这些病理特征可以通过HE染色来证实，但即使是有经验的病理学家也很难检测到子宫内膜中的浆细胞，因为其形态与子宫内膜中间质纤维细胞和单核细胞的形态相似。因此，用于检测浆细胞标志物CD138 的免疫组织化学被用于临床诊断CE，因为它在浆细胞表面染色良好。McQueen et al.等人发现免疫组化CD138对CE检出率明显高于单纯HE染色和形态学诊断(56% vs 13%， P < 0.01) [[10]]，CD138免疫组织化学染色可以减少假阳性率，因为HE染色可能将单个核细胞和浆细胞样基质细胞错误地计数为浆细胞，免疫组织化学染色使浆细胞计数变得容易，减少病理科医生诊断所需的时间。此外，免疫组织化学染色在观察者间或观察者内均无显著差异。因此，在检测浆细胞方面，CD138免疫组化是一种比HE染色更可靠的方法。

然而，关于浆细胞密度没有统一的诊断标准。虽然在组织学上CE通常被定义为基质中存在任何浆细胞，但一些人认为CE不应该仅通过少量浆细胞来诊断，因为子宫内膜基质可以包含少量的浆细胞而无炎症过程。Kasius 等[[11]]认为在子宫内膜基质中发现一个浆细胞就足以诊断。McQueen 等14认为每个400 倍高倍镜视野检测到 1～5 个浆细胞可诊断CE。Kitaya 等[[12]]认为 20 个非重叠区域中至少有 5 个浆细胞才能诊断。CE在子宫中的位置是另一个值得关注的问题，CE可发生在整个子宫内膜或仅发生在子宫内膜的一部分，而浆细胞倾向于聚集在更深的血管周围，而不是在子宫内膜表面，因此收集组织的位置和数量可能会影响浆细胞的检测。

宫腔镜检查宫腔镜可直视下观察CE的形态，宫腔镜下CE患者子宫内膜的表现包括：局限或弥漫性腺体周围充血，形成“草莓征”；子宫内膜间质水肿，导致与月经周期不符的子宫内膜不规则增厚，并使内膜颜色较为苍白；多发的小型内膜息肉（直径＜

1mm），内膜覆盖下小血管的增生，并伴有淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞等炎性细胞的聚集[[13]]。Cicinelli等[[14]]的一项前瞻性研究表明宫腔镜和组织学之间检测CE的相关性为93.4%。然而，另有部分研究表明[[15]]宫腔镜对组织学CE的检测灵敏度较低。由于宫腔镜直视下诊断CE具有主观性，其准确度与临床医生的经验有很大关系。因此，宫腔镜检查可以辅助诊断CE，但是不能代替浆细胞染色的方法来诊断CE。

CE的治疗

抗生素治疗：多西环素是一种广谱抗生素，对 衣 原 体 和 支 原 体 具 有 疗 效，在世界范围内使用已久，被纳入治疗CE。Johnston-MacAnanny等人报道，66.7%(6/ 9,9 /10例CE患者入组，1例未治疗)通过免疫组化浆细胞检测证实的CE病例，通过给予多西环素(200 mg/天，持续14天)治愈; 二线方案包括环丙沙星和罗硝唑(每天500毫克，持续14天)治愈了其余3名患者[[16]]。

调节免疫治疗：CE患者子宫内膜局部出现浆细胞浸润，且基质中高表达多种免疫球蛋白，可干扰正常子宫内膜的免疫微环境，破坏母胎界面的免疫平衡从而导致不良妊娠结局[[17]]。CE患者子宫内膜中白介素（1L）-10、转化生长因子-β（TGF-β）和1L-7的表达异常以及自噬水平降低表明其子宫内膜存在促炎免疫反应，这与子宫内膜容受性降低有关[[18]]。部分研究表明，孕激素、明芹菜素、冬凌草素、泼尼松等药物在可以通过不同的通路调节CE患者局部免疫失衡，可改善ＣＥ患者的助孕结局[[19]][[20]][[21]]。

宫腔灌注治疗：使药物直接与子宫内膜接触，缩短疗程的同时可以提高疗效，降低了药物的 副作用，从而改善宫腔内环境以及妊娠结局。临床常用于灌注治疗的药物有人绒毛膜促性腺激素(HCG)、集富血小板血浆(PRP)、集落刺激因子（G-CSF）、生长激素及抗生素等。赵印青等[[22]]的研究表明，对反复种植失败的CE患者采用HCG宫腔灌注治疗，其患者妊娠率（97.67%）、活产率（79.07%）显著高于对照组（79.07%、48.84%）。郑圣霞等[[23]]对82例患者根据不同处理方式分组，比较不同处理组再次助孕妊娠结局。结果显示宫腔灌注治疗组 妊娠率明显高于其他组。

益生菌：是维持微生物群稳态的关键。益生菌已成功用于治疗细菌性阴道病，服用益生菌治疗 7 d 后，细菌性阴道病症状消失，阴道微生物群恢复正常状态[[24]]。因此推测,益生菌也可改善 CE 患者子宫内膜微生物的紊乱。

综上所述，CE患者症状不明显，常并医生忽视，近年来近年来大量研究发现CE与不孕、反复植入失败、反复流产等密切相关。目前CE的诊断主要依靠宫腔镜检测+组织病理学诊断。CE患者的治疗方法众多，抗生素依然是 CE 治疗的首选方案，宫腔灌注、益生菌治疗等治疗方案其疗效及安全性仍存在不确定性，亟需增大样本量 进行实验室及临床研究加以验证，为ＣＥ患者的生殖策略提供新思路。

[[1]] Morimune A, Kimura F, Nakamura A, et al. The effects of chronic endometritis on the pregnancy outcomes. Am J Reprod Immunol. 2021;85(3):e13357. doi:10.1111/aji.13357

[[2]] Quayle AJ. The innate and early immune response to pathogen challenge in the female genital tract and the pivotal role of epithelial cells. J Reprod Immunol. 2002;57(1-2):61-79. doi:10.1016/s0165-0378(02)00019-0

[[3]] Heinonen PK, Teisala K, Punnonen R, Miettinen A, Lehtinen M, Paavonen J. Anatomic sites of upper genital tract infection. Obstet Gynecol. 1985;66(3):384-390.

[[4]] Hemsell DL, Obregon VL, Heard MC, Nobles BJ. Endometrial bacteria in asymptomatic, nonpregnant women. J Reprod Med. 1989;34(11):872-874.

[[5]] Hansen LK, Becher N, Bastholm S, et al. The cervical mucus plug inhibits, but does not block, the passage of ascending bacteria from the vagina during pregnancy. 

Acta Obstet Gynecol Scand. 2014;93(1):102-108. doi:10.1111/aogs.12296

[[6]] Kunz G, Beil D, Deiniger H, Einspanier A, Mall G, Leyendecker G. The uterine peristaltic pump. Normal and impeded sperm transport within the female genital tract. Adv Exp Med Biol. 1997;424:267-277.

[[7]] Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, et al. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment. Reprod Sci. 2014;21(5):640-647. doi:10.1177/1933719113508817

[[8]] Campos GB, Marques LM, Rezende IS, Barbosa MS, Abrão MS, Timenetsky J. Mycoplasma genitalium can modulate the local immune response in patients with endometriosis. Fertil Steril. 2018;109(3):549-560.e4. doi:10.1016/j.fertnstert.2017.11.009

[[9]] Moreno I, Cicinelli E, Garcia-Grau I, et al. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(6):602.e1-602.e16. doi:10.1016/j.ajog.2018.02.012

[[10]] McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2015;104(4):927-931. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.06.044

[[11]] Kasius JC, Broekmans FJ, Sie-Go DM, et al. The reliability of the histological diagnosis of endometritis in asymptomatic IVF cases: a multicenter observer study. Hum Reprod. 2012;27(1):153-158. doi:10.1093/humrep/der341

[[12]] Kitaya K, Tada Y, Taguchi S, Funabiki M, Hayashi T, Nakamura Y. Local mononuclear cell infiltrates in infertile patients with endometrial macropolyps versus micropolyps. Hum Reprod. 2012;27(12):3474-3480. doi:10.1093/humrep/des323

[[13]] Cicinelli E, Tinelli R, Lepera A, Pinto V, Fucci M, Resta L. Correspondence between hysteroscopic and histologic findings in women with chronic endometritis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89(8):1061-1065. doi:10.3109/00016349.2010.498496

[[14]] Mishra K, Wadhwa N, Guleria K, Agarwal S. ER, PR and Ki-67 expression status in granulomatous and chronic non-specific endometritis. J Obstet Gynaecol Res. 2008;34(3):371-378. doi:10.1111/j.1447-0756.2007.00700.x

[[15]] Guo GL, Chen SY, Zhang W, Zhang C, He L. Diagnosis value of hysteroscopy for chronic endometritis. Clin Exp Obstet Gynecol. 2013;40(2):250-252.

[[16]] Johnston-MacAnanny EB, Hartnett J, Engmann LL, Nulsen JC, Sanders MM, Benapa CA. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010;93(2):437-441. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.12.131

[[17]] Kitaya K, Tada Y, Hayashi T, Taguchi S, Funabiki M, Nakamura Y. Comprehensive endometrial immunoglobulin subclass analysis in infertile women suffering from repeated implantation failure with or without chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2014;72(4):386-391. doi:10.1111/aji.12277

[[18]] Wang WJ, Zhang H, Chen ZQ, et al. Endometrial TGF-β, IL-10, IL-17 and autophagy are dysregulated in women with recurrent implantation failure with chronic endometritis. Reprod Biol Endocrinol. 2019;17(1):2. Published 2019 Jan 3. doi:10.1186/s12958-018-0444-9

[[19]] Giulini S, Grisendi V, Sighinolfi G, et al. Chronic endometritis in recurrent implantation failure: Use of prednisone and IVF outcome. J Reprod Immunol. 2022;153:103673. doi:10.1016/j.jri.2022.103673

[[20]] Zhou M, Yi Y, Hong L. Oridonin Ameliorates Lipopolysaccharide-Induced Endometritis in Mice via Inhibition of the TLR-4/NF-κBpathway. Inflammation. 2019;42(1):81-90. doi:10.1007/s10753-018-0874-8

[[21]] Qu D, Yang M, Tong L, et al. Combination of Dydrogesterone and Antibiotic Versus Antibiotic Alone for Chronic Endometritis: a Randomized Controlled Trial Study. Reprod Sci. 2021;28(11):3073-3080. doi:10.1007/s43032-021-00583-6

[[22]] 赵印青,姚向红,张淑玲,赵建藏. 探讨宫腔灌注治疗慢性子宫内膜炎对反复种植失败患者妊娠结局的影响[J]. 实用妇科内分泌电子杂志,2022,12:44-46.

[[23]] 郑圣霞,胡美红,栾红兵,刘雨生. 宫腔灌注治疗慢性子宫内膜炎对反复种植失败患者妊娠结局的影响[J]. 实用医学杂志,2019,15:2434-2437.

[[24]] Hashem NM, Gonzalez-Bulnes A. The Use of Probiotics for Management and Improvement of Reproductive Eubiosis and Function. Nutrients. 2022;14(4):902. Published 2022 Feb 21. doi:10.3390/nu14040902