自噬调节免疫系统的机制研究进展

自噬调节免疫系统的机制研究进展

赵海燕

   淄博职业学院

摘要：先天免疫和适应免疫在维持正常的生理功能和疾病的发展中起着至关重要的作用。在先天免疫反应中,异质自噬能直接去除细胞内病原体,同时激活包括TLRS和NLRS在内的PRRS,以触发其信号转导途径,并促进神经细胞激活、细胞因子分泌和吞噬。在适应性免疫反应中,自噬反应对T淋巴细胞的平衡、功能和分化、B淋巴细胞的存活和发育以及浆细胞的存活有重要影响。本文重点介绍了自噬在先天免疫系统和后天免疫系统中的关键作用。进一步阐明自噬调节免疫系统的机制,对于阐明各种疾病的精确机制和发展新的治疗方法至关重要。

关键词：自噬；免疫系统；作用机制

前言

随着对细胞自噬的分子机制和免疫系统的更深入的了解,自噬系统和免疫系统之间的密切关系逐渐被揭示出来。哺乳动物细胞中,自噬涉及先天和适应性免疫反应的多个步骤。自噬为真核细胞抵抗入侵的微生物提供了一种原始的固有免疫形式。在自噬适配器蛋白的帮助下,自噬通过模式识别受体(PRRS)触发一系列免疫反应。这些步骤是消除细胞内微生物的必要步骤。自噬作用通过消除内生炎症体来干扰免疫介质,如细胞因子,从而调节先天免疫信号通路。此外,自噬也参与抗原表达过程,进一步影响适应性免疫反应，并通过调节抗原维持细胞平衡。本文重点讨论了自噬作用调节免疫功能和免疫应答的分子免疫学机制。

1自噬对病原体的限制和清除作用

慢性病相关的致病菌一部分来自于细胞内,这与慢性发病和复发密切相关。而细胞外细菌的致病性与毒力因子有关。对抗这两种细菌感染的免疫防御过程是不同的。对于细胞内细菌的感染,最初的过程包括病原体入侵、组织的定植、细胞内的扩增,以及宿主的疾病。与细胞内细菌不同,细胞外细菌不能侵入宿主细胞。在过去的十年中,研究表明自噬在宿主防御系统中对病原体入侵起着至关重要的作用。这些细菌在侵入细胞并通过自噬途径降解后,可以被利用。

研究表明,在清除细菌和病毒等病原体的过程中,自噬起着关键作用。宿主细胞通过自食性降解并清除病原体。自噬受体SLRS在控制病原体感染方面发挥着关键作用。SLRS含有一个或多个LIR域,能够连接自食性适配器蛋白。主要包括P62(红杉素-1,sqstm1),核点蛋白(52kda)与brca1基因的邻居。SLRS能够识别泛素、半乳糖和膜磷酸化蛋白。这些修饰蛋白结合到入侵微生物的表面和破坏的宿主细胞表面。此外,SLRS还能帮助修饰蛋白和ATG8同源蛋白(如LC3和GBA受体相关蛋白)之间的连接,然后促进装载有外来微生物的自食性受体进入新形成的自食子体。

2自噬与免疫应答

自噬是决定抗原供体细胞存活或死亡的关键开关。当细胞受到营养缺乏、生长因子短缺、致病微生物入侵、机械损伤、恶性转化、化疗或放疗等压力条件时,自噬是细胞生存的主要机制。在长期和稳健的压力条件下,没有自噬能力,很难维持细胞内平衡,最终导致细胞死亡。死细胞成为新的抗原提供者,然后诱导炎症和免疫反应。

自噬不仅参与宿主细胞对致病微生物的直接杀伤,而且参与对致病微生物或肿瘤相关抗原的免疫反应。在没有死亡的抗原供体细胞的情况下,自噬是一种自发的、自我限制的防御机制。然而,当抗原供体细胞不能通过自噬重建稳定状态时,自噬产生的死亡抗原供体细胞通过多种机制刺激免疫反应。

3自噬在先天免疫中的作用

随着分子生物学、细胞生物学和免疫学技术的发展,自噬和先天免疫之间的相互关系逐渐被揭示出来。自噬是先天免疫所必需的,参与调解各种先天免疫途径。各种刺激,包括缺氧、细菌感染和细胞器损伤,导致自噬,降解细胞内受损的蛋白质和细胞器,并清除感染细胞中的细菌和病毒。

3.1肠道粘膜自噬功能的调节

肠道粘膜由肠道上皮细胞、粘液层、免疫细胞、微生物群体、内分泌系统和其他防御系统组成。肠道上皮细胞构成肠道粘膜的初始物理和免疫屏障,在体内防止外来病原体和共生菌的侵入。通过细胞凋亡、自噬和内质网应力等多种功能维持肠道的平衡。在迅速变化的环境条件下,这种保护发挥着至关重要的作用。

3.2自噬作用调节免疫效应分子

炎症团是一种胞质多蛋白复合物,属于一类新的炎症信号途径。炎症体控制各种炎症因子的成熟和分泌,如白细胞介素(ILL-1L)、雌细胞介素-18和ILL-33。胞质NLS家族成员(如NLRP3和NLRP1)与自噬受体相互作用,形成炎症体。在野生型巨噬细胞中,TLS激动剂(LPS)不能诱导炎症体的激活和分泌。当自噬调控基因ATG16L1 或ATG7被淘汰或化学制剂被用来抑制自噬,LPS依赖的炎症体被重新激活。这些结果提示自噬作用调节炎症团的激活,同时限制炎症细胞因子IL-1和IL-18的产生。

迄今为止,自噬抑制炎症群的机制尚不清楚。一种可能的分子机制是通过自噬作用直接降解炎症团,即自噬作用调节抑制炎症团的活性氧生成。与自身相关的基因缺乏,例如ATG5 , ATG7 , ATG12 ,以及ATG16L1,

导致线粒体的异常积累和活性氧的大量增加。活性氧可以通过固有免疫细胞中的炎症体来识别,释放出促炎因子,进而引起炎症。自噬能减少线粒体聚集和线粒体及过氧化酶体的渗漏,从而对细胞内活性氧产生负调节作用。这些发现表明,活性氧激活的自噬可能是一个负面反馈调节机制。

4自噬参与自适应免疫反应

4.1自噬参与T淋巴细胞激活和反应

自噬影响T淋巴细胞的存活,T淋巴细胞的自噬作用较低。T淋巴细胞的自噬活性主要受CFLEL蛋白(细胞状抑制蛋白,又称CFLAR,细胞状抑制蛋白)的抑制。诱导TCR(T细胞受体)信号和CD28共激信号后,激活T淋巴细胞的自噬增加。T淋巴细胞在自噬作用的帮助下保持其激活状态:一方面,自噬作用抵消了自噬作用对TCR刺激的前凋亡作用;另一方面,自噬作用消除了T淋巴细胞线粒体的损伤,并维持正常的氧化应激水平,以抑制凋亡。

4.2自噬参与T淋巴细胞激活和反应

自噬作用是维持前相B淋巴细胞存活的重要因素,对浆细胞的功能、存活和平衡具有重要意义。高度分泌的浆细胞需要自噬来维持内质网功能。自噬对骨髓浆细胞库有显著的保护作用,参与并维持长期的体液免疫记忆。浆细胞是末梢激活阶段的B淋巴细胞,是获得性体液免疫反应的主要效应细胞。次级淋巴器官中的B淋巴细胞,如脾脏和淋巴结,在接触抗原后分化为短寿命的浆细胞。重复刺激T淋巴细胞可以产生记忆B淋巴细胞和长寿浆细胞,这些细胞可以在一个特定的骨髓区存活下来,维持基本抗体水平,并保留对特定抗原的免疫记忆,从而能够及时生成抗体,防止病原体和有毒物质。

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