胰岛素经鼻给药与术后谵妄的研究进展

胰岛素经鼻给药与术后谵妄的研究进展

牛振良 通讯作者：高晓增

（华北理工大学麻醉科，河北省 唐山市 063000）

【摘 要】术后谵妄(POD)是术后的常见并发症，可导致围术期死亡率增高。胰岛素经鼻给药是与脑代谢异常相关的认知障碍的重要治疗手段，近年来得到广泛关注。目前已证明脑内胰岛素可以调节神经传递、学习和记忆，具有神经保护作用。鼻内给药是增加脑内胰岛素的主要方式。本文就从脑内胰岛素作用和POD的关系两方面，论述经鼻给胰岛素预防POD发生的可能性。

【关键词】 胰岛素;经鼻给药;术后谵妄

术后谵妄（postoperative delirium,POD）指发生于术后数小时至数日内的精神错乱状态，呈波动性，患者表现为意识、注意力、认知障碍［１］。患者发生谵妄后会导致短期死亡率增高，住院时间延长，远期痴呆风险增高十倍[2]，因此预防POD发生具有重大意义。胰岛素经鼻内给药可迅速运送到中枢神经系统内，增加大脑内胰岛素水平［3］，为预防POD发生提供了方向。本文从脑内胰岛素作用和POD的关系两方面，论述经鼻给胰岛素预防POD发生的可能性。

1 POD 概述

POD是一种急性精神错乱状态，继发于系统紊乱的基础神经元活动失调，以意识波动、注意力不集中、思维混乱以及意识水平改变为特征［4］，多发生于术后 1～3天，主要发生于老年人(＞65岁) 。由于人口老龄化，接受外科手术的老年人增多，POD发生率也增高［5］。POD发生机制，包括炎性学说、神经递质学说、应激反应学说和生物节律学说［6］。Marcantonio等［7］研究，30%～40%的POD是能够预防的。常见的预防措施包括非药物干预和药物干预。目前，抗精神病药物常为药物干预的首选，但此说法尚存在争议［8］。作为麻醉医师，术前对可能发生POD的患者进行药物干预，具有重要意义。

2脑内胰岛素

2.1 脑内胰岛素概述

由于血脑屏障的存在，胰岛素认为不能进入脑内。1980年Harankova等［9］在脑脊液中检测出了胰岛素，脑内胰岛素得到关注。Kleinridders等［10］发现胰岛素是大脑中一个关键的平衡因子，通过胰岛素受体( insulin receptor，IR)来保持大脑的健康。哺乳动物脑内的IR分为两类，一种在神经元中含量较高，另一种在神经元胶质细胞中含量较低，说明脑内不同区域IR浓度的不同使得特定脑区IR功能不同［11］。

脑内胰岛素的外源性研究主要为鼻内给药。鼻内给药后，胰岛素经嗅神经的胞外神经间隙和嗅觉神经通路，快速到达大脑，发挥调节脑内功能［12］。

2.2 脑内胰岛素和POD的联系

术后残留麻醉药物、术中循环波动和炎症介质释放会影响脑血流和脑细胞功能，导致POD的发生［13］。临床上监测脑血氧饱和度( regional cerebral oxygen saturation，rSO2 )的变化，反映脑部氧供和灌注之间的关系，以预测POD的发生。查晓亮等［14］发现，食管癌根治术患者单肺通气期间，发生POD的患者中rSO2下降比例和非POD患者比较，更显著。Akintola 等［15］发现，鼻内给予患者胰岛素后，观察到患者枕骨灰质区和丘脑的组织灌注增加。黄青青等［16］发现，重复胰岛素鼻内给药，能够降低老年腹部手术患者POD发生率。

感染、手术创伤等可引发炎症反应，导致炎症介质肿瘤坏死因子-α( tumor necrosis factor alpha，TNF-α) 、白细胞介素-1β( interleukin-1β，IL-1β) 、白细胞介素-6( interleukin-6，IL-6)和C反应蛋白( C-reaction protein，CRP)等的释放，炎症介质穿过血脑屏障至脑内，产生神经毒性反应，引起POD［17］。张绍刚等［18］发现，术后早期IL-1β和IL-6水平上升是POD的独立影响因素。动物实验［19］中发现，手术所致的脑区的急性神经炎症可能是导致小鼠POD的原因之一，将胰岛素给予小鼠脑内，脑内可以观察到胰岛素对炎症反应有作用，并改善了小鼠的学习和记忆。黄青青等［16］发现，术前鼻内重复给予胰岛素能够使老年腹部手术患者TNF-α、IL- 1β及IL-6水平减低，对POD发生有预防作用。

患者术前紧张情绪会引起睡眠－觉醒周期的紊乱，致过多的皮质醇分泌，影响认知功能［20］。鼻内给予胰岛素后，胰岛素穿过血脑屏障进脑内，作用于能表达胰岛素受体的下丘脑核和边缘结构(如海马)，抑制下丘脑－垂体－肾上腺轴的分泌，而改善睡眠周期紊乱［21］。Ritze 等［22］发现，在晚间睡眠之前经鼻给予胰岛素2周后，血清皮质醇浓度下降，对记忆的形成有益。

异氟醚等能增强β－淀粉样蛋白( amyloid β-protein，Aβ)的寡聚和微管相关蛋白( microtubule-associated protein tau，τ蛋白)的磷酸化的水平，Aβ寡聚可增加对神经的毒性作用，tau的过多磷酸化能损伤大脑而导致POD发生

［23］。Sędzikowska 等［24］发现鼻内给予胰岛素后，能够使Aβ生成减低，Aβ寡聚体形成受到影响，抑制寡聚体与神经元结合，从而使神经元免受损害。Jiang等［25］的研究发现，脑内胰岛素作用PI3K/Akt通路，影响tau蛋白磷酸化，减轻神经元损伤。

小结

现已证实经鼻给予胰岛素可通过增加脑血流量、减轻炎症反应、改善睡眠－觉醒周期紊乱、降低τ蛋白磷酸化、减少Aβ的沉积等途径降低POD发生。目前这一措施在AD方面已经应用。但在临床方面应用较少。现在脑内胰岛素与POD的相关性研究正逐渐增加，未来，可能会根据胰岛素经鼻给药对于患者POD的预防和给药剂量，需更进一步证实。

参考文献

[1] Marcantonio ER,Deliriumin Hospitalized Older Adults [J].N En-gl J

Med,2017,377(15):1456-1466.

[2] Bilotta F,, Lauretta MP, Borozdina Aet al. Postoperative delirium: risk factors, diagnosis and perioperative care[J]. Minerva Anestesiol, 2013;79(9):1066-1076.

[3] Akintola AA，van Opstal AM，Westendorp ＲG，et al．Effect of intranasally administered insulin on cerebral blood flow and perfusion; a randomized experiment in young and older adults［J］．Aging ( Albany NY) ，2017，9( 3) : 790－802．

[4] Inouye SK，Westendorp ＲG，Saczynski JS． Delirium in elderly people［J］．Lancet，2014，383( 9920) : 911－922．

[5]Gleason LJ，Schmitt EM，Kosar CM，et al． Effect of delirium and other major complications onoutcomes after elective surgery in older adults［J］．JAMA Surg，2015，150( 12) : 1134－1140．

[6]Tasbihgou SR，Absalom AR． Postoperative neurocognitive disorders．Korean J Anesthesiol，2021，74( 1) : 15-22．

[7]Marcantonio ER，Flacker JM，Wright RJ，et al．Reducing delirium after hip fracture: a randomized trial．J Am Geriatr Soc，2001，49( 5) : 516-522．

[8] Park SK，Lim T，Cho H，et al．Comparative effectiveness of pharmacological interventions to prevent postoperative delirium: a network meta-analysis．Sci Rep，2021，11( 1) : 11922．

[9]Havrankova J，Schmechel D，Roth J，et al．Identification of insulin in rat brain．Proc Natl Acad Sci U S A，1978，75( 11) : 5737-5741．

[10]Kleinridders A，Ferris HA，Cai W，et al．Insulin action in brain regulates systemic metabolism and brain function［J］．Diabetes，2014，63( 7) : 2232－2243．

[11]Akintola AA，van Heemst D．Insulin，aging，and the brain: mechanisms and implications［J］．Front Endocrinol ( Lausanne) ，2015，6: 13．

[12]Renner DB，Svitak AL，Gallus NJ，et al．Intranasal delivery of insulin via the olfactory nerve pathway．J Pharm Pharmacol，2012，64( 12) : 1709-1714．

[13]李亚南，刘祥，杨淑红，等．尼莫地平对老年腔隙性脑梗死患者术后谵妄的影响．中华麻醉学杂志，2018，38 ( 3) : 262-265．

[14]查晓亮，夏晓琼，夏书江，等．食管癌根治术单肺通气期间脑氧饱和度变化及其与术后谵妄的关系．安徽医学，2017，38( 11) : 1425-1428．

[15]Akintola AA，van Opstal AM，Westendorp ＲG，et al．Effect of intranasally administered insulin on cerebral blood flow and perfusion; a randomized experiment in young and older adults［J］．Aging ( Albany NY) ，2017，9( 3) : 790－802．

[16]黄青青，李琴，袁利邦，等．胰岛素重复滴鼻对全麻老年患者术后谵妄的影响．中华麻醉学杂志，2021，41( 1) : 39-42．

[17]Brabazon F，Bermudez S，Shaughness M，et al．The effects of insulin on the inflammatory activity of BV2 microglia．PLoS One，2018，13( 8) : e0201878．

[18]张绍刚，王星明，孙振全，等．髋关节置换术老年患者术后谵妄与术前脑脊液及血清炎性因子水平的关系．中华麻醉学杂志，2015，35( 1) : 119-120．

[19]Kawano T，Yamanaka D，Aoyama B，et al．Involvement of acute neuroinflammation in postoperative delirium－like cognitive deficits in rats［J］．J Anesth，2018，32( 4) : 506－517．

[20]Buckley TM，Schatzberg AF．On the interactions of the hypothalamic-pituitary-adrenal ( HPA) axis and sleep: normal HPA axis activity and circadian rhythm，exemplary sleep disorders． J Clin Endocrinol Metab，2005，90( 5) : 3106-3114．

[21]Mamik MK，Asahchop EL，Chan WF，et al．Insulin treatment prevents neuroinflammation and neuronal injury with restored neurobehavioral function in models of HIV/AIDS neurodegeneration．J Neurosci，2016，36( 41) : 10683-10695．

[22]Ritze Y，Kern W，Ebner EM，et al．Metabolic and cognitive outcomes of subchronic once-daily intranasal insulin administration in healthy men．Front Endocrinol ( Lausanne) ，2018，9: 663．

[23]张益铭，赵佳奇，李晓青，等．脑内胰岛素与阿尔茨海默病发病机制的研究进 展．中国糖尿病杂志，2019，27 ( 6) : 473-476．

[24]Sędzikowska A，Szablewski L．Insulin and insulin resistance in Alzheimer＇s disease．Int J Mol Sci，2021，22( 18) : 9987．

[25]Jiang Y，Li L，Dai CL，et al．Effect of peripheral insulin administration on phosphorylation of tau in the brain．J Alzheimers Dis，2020，75( 4) : 1377-1390．