TRPV6：未来预防与治疗结肠癌的新靶点

TRPV6：未来预防与治疗结肠癌的新靶点

张帅

内蒙古医科大学，呼和浩特  ０１００１０

[摘要]：随着人们饮食结构的改变、生活水平的提高以及人口老龄化加剧等因素，使结肠癌成为常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，目前结肠癌的全球发病率仅次于乳腺癌和肺癌，已严重威胁人类的生命与健康。由于其早期症状隐匿，多数患者发现时，常已进展至中晚期，导致预后不佳。近年来，结肠癌的靶向治疗使众多患者受益，其中TRRV通道对于结肠癌的发生发展备受关注，成为预防和治疗结肠癌的重要研究方向。据研究表明钙离子参与细胞的增殖、迁移及凋亡等过程，是肿瘤发生发展中的关键角色。因此调节钙离子通道对于预防和抑制肿瘤的形成是有意义的，而TRPV6是TRP家族中目前已知的高选择性钙离子通道之一，TRPV6mRNA及蛋白在一些人类恶性肿瘤中过度表达，包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌以及结肠癌等。本文着重对TRPV6可能作为未来结肠癌预防和治疗的靶点作一综述。

[关键词]：TRPV6 ；钙离子通道；结肠癌

中图分类号 R735.3

结肠癌在发达国家是一种非常常见的恶性肿瘤，许多因素被发现在结直肠癌的发生发展中起重要作用，包括结肠细胞代谢、高危管腔环境、炎症以及饮食等生活方式，然而结肠癌的具体发病机制尚不完全清楚[1]。关于结肠癌的治疗，以手术为主，结合放疗、化疗及靶向治疗的综合治疗方案。通常情况下，早期和进展期结肠癌患者的5年治愈率可达70%以上；晚期结肠癌患者的5年治愈率仅为10%-30%。近年来，越来越多的证据表明，特定钙通道的表达变化与结肠癌的发生、发展及预后有关[2]。

1．Ca²⁺与结肠癌

据报道，乳腺癌、胃癌、肝癌等肿瘤的发生发展均伴有钙离子内流水平的变化。Ca²⁺是一种无处不在的第二信使，其作为多种细胞过程的信号分子，如控制细胞周期、凋亡和迁移。Ca²⁺浓度在细胞内受到严格的调控，其细胞内浓度远低于细胞外，这种控制对于细胞内稳态至关重要[3]。除了细胞外，内质网(ER)和线粒体也是重要的Ca²⁺存储场所。信号分子通常对Ca²⁺的微小变化很敏感，所以Ca²⁺的调节变动可能导致显著的生理结果[4]。Ca²⁺信号传导通常通过激活磷脂酶C的各种受体的配体激活来启动[5]。这导致三磷酸肌醇(IP3)的产生，其扩散到内质网，在那里它结合并打开其受体和Ca²⁺通道。在其释放到细胞内空间时，Ca²⁺结合到钙调蛋白（CaM）和其他Ca²⁺激活蛋白，以引起各种生理反应。随着时间的推移，如果没有细胞外Ca²⁺的补充，这些细胞内的Ca²⁺储存就会耗尽。ER 中Ca²⁺的释放和耗尽触发了钙池操纵钙离子内流(SOCE)过程，Ca²⁺通道被打开，以允许细胞外Ca²⁺进入。基质相互作用蛋白分子1 (STIM1)是负责感知ER中Ca²⁺存储耗尽并启动SOCE的蛋白质之一[5]。在结肠癌中，STIM1过表达与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移和血清癌胚抗原水平升高有关[6],[7],[8]。当注射到免疫功能受损的小鼠体内时，表达较高STIM1水平的结肠癌细胞比表达较低水平的结肠癌细胞有更高的肺和肝转移发生率[9]。由STIM1激活打开的Ca²⁺通道包括ORAI1以及阳离子通道的TRP超家族成员。除了补充细胞内存储，这些通道还有助于Ca²⁺响应细胞内或细胞外的信号传导。有研究表明，Ca²⁺可能对结肠癌SW-480细胞内的ERK1/2 进行活化以及促进MMP2的表达来参与其侵袭转移的调控[10]，亦有报道称高钙饮食者的结肠癌发病率要远低于低钙饮食者，且增加钙的摄入可抑制结肠上皮细胞的增生[11]，细胞内Ca²⁺水平的升高可调节肠道细胞生长和分化[12]，如通过调节正常肠上皮细胞在分化时表达升高的PKC蛋白家族，稳定其细胞膜，减少Kras突变，从而抑制肠上皮细胞的增殖。

2.TRPV6蛋白的结构及特点

TRPV6基因位于染色体7q33-q34(人)、6号染色体(小鼠)和4号染色体(大鼠)上，TRPV6和TRPV5显示出高度的序列相似性(75%的氨基酸相同)，并且在许多方面是相似的[13]。两者都具有高Ca²⁺选择性，1,25-二羟基维生素D3反应性，并在高等生物中维持Ca²⁺稳态中发挥重要作用[14],[15]。TRPV5主要在肾脏中表达，更具体地表达在远曲小管(DCT)和连接小管(CNT)[16]，而TRPV6表达范围更广，主要在结肠、肾、胰腺、前列腺、胎盘和乳腺中表达[17]。TRPV6以四聚体的形式存在于质膜上，一个TRPV6亚基包含总共六个跨膜结构域（S1-S6），有一个孔螺旋位于第五和第六个结构域之间，重要的是，该孔螺旋含有保守的天冬氨酸残基，对TRPV6的钙渗透性至关重要，是其具有选择滤过性的原因[18]。跨膜结构域的N端包括ankyrin重复结构域（ARD）, ARD使哺乳动物的TRPV6通道具有钙摄取和钙稳态的作用，且对于其通道的组成和调节至关重要

[19]。TRPV6的独有特征是翻译始于TRPV6mRNA上游的ACG密码子[20]，是包括TRPV5在内的任何其他TRPV所不具备的。在Ca²⁺转运的上皮组织中，这些蛋白位于顶膜[21]，并在肠和肾重吸收中发挥重要作用。

3.TRPV6通道的调节

研究表明，1.25-二羟基维生素D3可以通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和GADD45的表达促进TRPV6转录[22]，也可以通过维生素D受体诱导TRPV6基因的表达，并提高其钙转运能力。肠细胞VDR可降低TRPV6的表达，从而降低Ca²⁺转运入胞内的效率[23]。研究表明，细胞外钙浓度亦可调控TRPV6的表达，当细胞外Ca²⁺浓度低时表达增加，当细胞外Ca²⁺浓度高时表达降低。在超极化阶段，细胞外Ca²⁺诱导TRPV6通道失活。当Ca²⁺浓度达到100 μmol/L时，诱导TRPV6最大程度失活，而其失活过程可以被钙离子依赖的PLC（磷脂酶C）途径激活和PIP2（磷脂酰肌醇二磷酸）的消耗触发[24]。有研究表明，钌红、Gd3+和La3+可以非选择性地抑制TRPV6通道[25],[26]。在LNCaP（人前列腺癌细胞）中，用siRNA敲除AR（雄激素受体）会导致处理后48h TRPV6mRNA和72h TRPV6蛋白的减少，研究表明AR激动剂（双氢睾酮）抑制TRPV6的表达，而AR拮抗剂(比卡鲁胺)增加TRPV6的表达[27],[28]。雌激素、黄体酮和雌二醇可导致T-47D（乳腺癌细胞株）中TRPV6mRNA的表达升高，而雌激素受体拮抗剂他莫昔芬则使其下调，从而发挥抗肿瘤作用[29]。此外，益康唑和咪康唑等抗真菌药物，可以抑制TRPV6的表达[30]，从而导致细胞增殖和存活的变化。

4.TRPV6在肠道的主要功能

人体所需的钙大多依靠肠上皮细胞的吸收。研究发现，敲除小鼠的TRPV6基因后，小鼠表现出肠钙吸收缺陷、体重增加缓慢和生育力降低，可以说明肠上皮细胞吸收钙的主要通道为TRPV6[31]。进一步的研究显示，TRPV6通过编码肠上皮细胞膜上的钙通道来调节肠钙离子的跨细胞转运，表明TRPV6通道在肠上皮细胞膜上的钙调控中发挥了重要作用[32]。

5.TRPV6在肿瘤中的表达

TRPV6mRNA和蛋白在许多人类恶性肿瘤中过度表达[33]。TRPV6被归类为癌通道，其基因被归类为癌基因[34],[35]，尽管没有证据表明TRPV6本身的表达可以诱发癌症或原癌基因。有报告显示，在结直肠癌细胞系(SW-480)、人慢性粒细胞白血病细胞系(K-562)[36]和大鼠白血病细胞[37]中，TRPV6的mRNA水平都很高。在前列腺癌以及前列腺癌细胞系LNCaP和PC3中，TRPV6的mRNA表达上调。在前列腺癌中，Gleason评分和TRPV6mRNA之间的正相关已被报道[38]。在健康和恶性组织中，TRPV6的免疫组织化学显示，在健康的外分泌组织(如乳腺、胰腺、前列腺)中，TRPV6的蛋白水平很低或不表达，但在乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌中的蛋白水平升高[39]。

TRPV6在卵巢癌中的表达值得注意，因为很大一部分肿瘤(>90%)持续表达TRPV6mRNA，远远高于正常水平。最近有研究对五种不同类型的卵巢癌(低级别浆液性、高级别浆液性、透明细胞、子宫内膜样癌和粘液性)的调查结果显示：与健康组织相比，在卵巢癌分类的所有五种疾病类型的早期和晚期，TRPV6mRNA均升高。卵巢癌组织中TRPV6蛋白的免疫组织化学检测同样显示，在所有卵巢癌症的类型以及疾病的早期和晚期，TRPV6蛋白都升高[40]，而健康组织的活检组织中几乎没有。以TRPV6特异的拮抗肽来靶向TRPV6可抑制小鼠体内SKOV-3肿瘤异种移植瘤的生长，进一步支持该通道作为一个可行的靶点[40]。

乳腺癌也表现出TRPV6mRNA的增加，据报道，与健康组织相比，乳腺癌的TRPV6mRNA增加了2-15倍[41]。在93.3%的活检组织中，侵袭性肿瘤区域的TRPV6蛋白升高程度高于非侵袭性肿瘤区域[42]。据报道，在雌激素受体阴性的乳腺癌中，TRPV6升高与预后不良有关[43]。使用siRNA减少乳腺(T-47D)和前列腺癌细胞系(LNCaP)[44]中TRPV6的产生会导致细胞增殖减少和细胞凋亡增加。

TRPV6在一些癌症中表达下调。在早期阶段，宫颈鳞状细胞癌表现出TRPV6mRNA和蛋白水平降低[45]。据报道，在145例切除的非小细胞肺癌患者中，TRPV6蛋白水平降低与生存期缩短有关[46]。食管鳞癌患者的TRPV6mRNA和蛋白表达下调，但这些变化与疾病特异性生存(DSS)之间没有相关性，尽管在短短3年的DSS中，男性患者有轻微的负面影响，女性患者有积极的影响[47]。现在就TRPV6的这种降低是否是鳞状细胞肿瘤的发展和进展的结果或参与其中还为时过早。

6.TRPV6与结肠癌的联系

Ca²⁺通过SOCs进入细胞质被认为是促进结肠癌细胞增殖的重要信号转导机制[48]。研究发现，TRPV6mRNA与蛋白在人正常结肠上皮组织、溃疡性结肠炎（UC）、结肠腺瘤及结肠腺癌中的表达呈现出递增的趋势，尤其是在人结肠癌细胞（Sw-480）中高表达，有研究使用TRPV6 SiRNA 转染Sw-480后，促使其凋亡数量增加了两倍，抑制其增殖减少40%。也有学者表明，1-25 （OH）2D3作为TRPV6的激动剂，可以增加其在结肠癌细胞中的TRPV6mRNA及蛋白的表达，从而促进结肠癌细胞的增殖；予以CuCl2（TRPV6的抑制剂），可以促进其凋亡，减少其增殖与迁移。有小鼠结肠隐窝增生实验表明，TRPV6mRNA高表达于结肠隐窝增殖区域，给与小鼠高钙饮食后，其高表达明显降低[49]。在人Ⅰ期与Ⅱ期结肠癌中，TRPV6分别出现66%和17%的过表达现象，而在III期和IV期结肠癌中几乎无表达[50]，可以推测其与早期结肠癌的发生发展有着重要的联系，可以作为早期筛查并预防结肠癌的靶点。

7.结论

综上，TRPV6显然是一个有效的靶点，可以通过降低该通道的表达或通过药物干预来降低TRPV6的活性，已在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺腺癌四种癌症类型中显示出疗效。目前外科技术、放射学和肿瘤学的进步提高了结肠癌患者的预期寿命，但晚期结肠癌的治愈几乎不可能。因此预防结肠癌的发生显得尤其重要，且急需找到新的治疗靶点，钙离子是结肠癌发生发展的关键因素，而TRPV6是调节细胞内外钙离子平衡的主要通道，目前已证明其与多种肿瘤的发生发展密切相关，特别是在早期结肠癌中的显著表达，可以推测TRPV6参与了早期结肠细胞的癌变过程，但是具体的机制仍不十分清楚，需要更多的实验进行更深层次的研究。

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