耐药结核病合并IgA肾病1例

耐药结核病合并IgA肾病1例

罗海霞

成都市公共卫生临床医疗中心重症医学科 四川成都 610000

【摘要】我国是慢性肾脏病和结核病高负担国家，慢性肾脏病患者感染结核病风险增加，合并耐药结核病的两病共存，早期诊断、安全及有效的抗结核治疗是临床面临的难点。临床中此类特殊人群比较少见，我们报道1例耐药结核病合并IgA肾病成功救治案例，旨在提高对两个疾病认识，探讨两者关联、治疗中的难点与困惑，为临床借鉴。

【关键词】耐药结核病，IgA肾病，利福平耐药，病例报告

患者男，17岁，学生，因“咳嗽、咳痰1+年，血尿8月，发热、气促11天。”于2018年10月24日入院。流行病学史：患者室友患“肺结核”，具体不详。现病史：入院前1+年患者无明显诱因出现咳嗽、间断咳少许黄白色粘痰，无其他不适，未予诊治。入院前8月患者咳嗽症状加重、痰量增多，伴肉眼血尿，于当地医院就诊，查肾功异常（肌酐700umol/L），24小时尿蛋白定量：6.12g/24h，胸部CT：双肺上叶尖后段、下叶背段为主多发斑点状结节病灶伴邻近胸膜轻度增厚，其内未见空洞形成；PPD试验阳性、γ-干扰素释放试验阳性、多次痰涂片查抗酸杆菌阴性，综合其他检查临床诊断“肺结核”，予以异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺诊断性抗结核治疗3天，因未病原学确诊、患者担心肾功能损害自行停结核药；住院期间监测肌酐最高900umol/L，予以血液透析等对症治疗，完善肾穿刺活检提示“新月体性IgA肾病”，予以泼尼松片50mg qd、吗替麦考酚酯胶囊0.5g bid等治疗后，肉眼血尿逐渐消失、肾功能恢复（肌酐降至220umol/L，尿蛋白定量情况不详），停止透析治疗，继续规律治疗后动态监测肾功能逐渐恢复正常，泼尼松逐渐减量至20mg qd。入院前11天患者受凉后出现发热，最高体温40℃，发热无明显规律，伴有畏寒、头晕，咳嗽加剧，间断咳黄色脓痰、痰量增加，活动后感心悸、胸闷、气促，活动耐量明显下降，并再次出现血尿，于当地医院就诊查胸部CT示双肺广泛分布片团、结节影，以左肺上叶为主，左肺门可见淋巴结肿大，左侧胸腔少量积液，痰涂片查见抗酸杆菌，予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗结核，头孢哌酮钠他唑巴坦钠抗感染、继续泼尼松等治疗，患者咳嗽、气促加重，复查胸部CT：对比2018年10月17日旧片病灶明显增加，遂转我院就诊。既往史、个人史、家族史无特殊。

入院后完善肝肾功:ALT 63 U/L,AST 90 U/L,Alb 26.1 g/L，尿素 9.21mmol/L，肌酐 114.8umol/L。血红蛋白:89.0 g/L。痰涂片查抗酸杆菌:1+（1次）。痰结核菌X-PERT快速+耐药基因检测:利福平突变基因:阳性，结核分枝杆菌核酸:阳性(少量)。痰检出结核分枝杆菌DNA、未检出非结核分枝杆菌DNA。痰结核分枝杆菌耐药检测：利福平突变型，异烟肼野生型。痰BAC培养：阳性。尿液结核细菌学及分子生物学检查均阴性。尿常规:蛋白质:3+,尿隐血:3+。结合患者院外给予初治抗结核方案治疗后症状加重、肺部病灶进展，痰未检出非结核分枝杆菌，痰耐药基因检测：提示利福平突变型（两次），异烟肼野生型（当时BAC药敏结果未回），诊断：1.继发性肺结核右上中下0左上0中0下涂（+）培（+）初治（利福平耐药） 2.新月体性IgA肾病3.慢性肾功能不全等。因入院时肝肾功损害明显、严重感染、贫血，积极对症支持治疗同时暂给予：莫西沙星（Mfx）0.4g qd、环丝氨酸（Cs）0.25g q12h、乙胺丁醇（E）0.75g qd抗结核治疗（方案备注：Mfx-Cs-E；氯法齐明无药故未选用；因肾功能异常及既往严重肾功能损害未选用贝达喹啉；入院时贫血、严重感染，暂未选用利奈唑胺），针对IgA肾病，请肾内科会诊后继续甲泼尼龙片、双嘧达莫抗血小板及对症治疗。经治疗后体温逐渐恢复正常，咳嗽、气促、血尿等症状好转出院，随访肝功好转后2022年12月13日加用异烟肼（H）0.3g qd。因痰结核菌药敏试验回示：菌种鉴定：人型结核分枝杆菌；药敏：对利福平、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星耐药，对异烟肼、链霉素、卷曲霉素、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、利福布汀、阿米卡星、卡那霉素敏感。2018年12月27日第二次入院行方案调整，予利奈唑胺（Lzd） 0.6g qd、环丝氨酸（Cs） 0.25g q12h、异烟肼（H） 0.3g qd、乙胺丁醇（E）0.75g qd、丙硫异烟胺（Pto） 0.3g bid（方案备注：Lzd-Cs-H-E-Pto），2019年1月24日加用对氨基水杨酸钠（PAS）2g qid联合抗结核治疗。因患者出现纳差、呕吐、视物模糊症状于2019年4月12日第三次入院，行视野检查提示双眼片状视野缺损，停用乙胺丁醇（E），继续Lzd-Cs-H-PAS-Pto抗结核治疗，复查甲状腺功能异常，甲状腺超声未见异常，考虑甲状腺功能减退症，予优甲乐治疗；患者有呕吐、视物模糊，完善脑脊液、头颅MRI等检查未见异常，不支持结核性脑膜炎所致；因监测血常规提示血红蛋白进行性下降趋势，2019年4月15日复查血红蛋白52g/L（最低值），考虑利奈唑胺副作用，暂停利奈唑胺，并给予输注悬浮红细胞2u 纠正贫血，经治疗后2019年4月26日复查血红蛋白:80.0g/L，恢复利奈唑胺并减量为300mg qd继续抗结核治疗，后期随访血红蛋白稳定在145-155g/L。患者因情绪烦躁、焦虑、睡眠障碍、双腿麻木、双足酸痛、双下肢麻木，于2019年5月30日第四次入院治疗，综合患者病情，不排除异烟肼、环丝氨酸所致精神症状故停用上述两种药物；双足平片检查未见异常，复查甲状腺功能仍异常明显，考虑丙硫异烟胺导致双足痛及下肢麻木且甲状腺功能恢复不佳，暂停使用丙硫异烟胺，并给予维生素B对症等治疗后上述症状消失，甲状腺功能逐渐恢复正常，继续Lzd-PAS抗结核。因抗结核方案弱，患者于2019年7月11日强烈要求试药，权衡利弊后使用异烟肼（H）加强治疗，试药后随访无不适，继续Lzd-H-PAS规律抗结核治疗至24月（2020年12月）停药，停药前连续5次痰BAC培养阴性（每次间隔至少30日），动态复查胸部CT提示肺部病灶吸收、稳定。抗结核治疗期间，针对患者IgA肾病，肾内科专科定期随访及指导治疗，肌酐逐渐恢复正常（肌酐主要在60-90umol/L波动）。停抗结核治疗后随访1

+年，停药7个月复查痰BAC培养阴性；随访CT提示病灶较停药前无变化，最后一次随访：2022年1月10日胸部CT：与2021年7月8日CT比较，未见明显变化，考虑患者肺结核治愈。肾脏方面，继续肾内科专科随访，肌酐在60-90umol/L波动，目前继续定期随访中。

图1

图A 2018年10月24日胸部CT：双肺见斑点片影、实变影      

图B 2019年6月1日胸部CT：较前病灶明显吸收。

图C 2020年10月15日胸部CT：病灶基本吸收                

图D 2022年1月10日胸部CT：病灶较停药前无变化

图2                                     图3

表2

讨论

耐多药结核病（multidrug‑resistant tuberculosis，MDR-TB）和利福平耐药结核病（Rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB）仍然是全球结核病控制工作所面临的严峻问题[4-5]。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）估算，2017年全球RR-TB新发病例55.8万例，其中MDR-TB 46万例，而其治疗成功率仅为54%，病死率达16%，我国也是MDR-TB和RR-TB高负担国家之一[4]。MDR-TB：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外药敏试验证实至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病；RR-TB：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外药敏试验证实对利福平耐药的结核病[5-7]。

IgA肾病，又称Berger病，1968年首次被Jean Berger报道，以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢，好发于儿童和青少年，临床表现有反复肉眼血尿、大量蛋白尿、无症状尿检异常、血管炎、高血压、慢性肾功能不全等[1-2]。粘膜免疫异常，糖基化异常的IgA1及其抗体的产生以及免疫复合物在肾小球系膜区沉积并激活补体，肾小球的炎症、增殖和硬化，在疾病的发生发展中起着关键的作用[3]。IgA肾病是全球范围内最常见的肾小球疾病之一，20%-40%的IgA肾病患者在20-30年内进展为终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)[2]。

结核菌感染可引起急慢性肾脏损害，传统上认为针对结核菌的免疫反应是细胞免疫，近年来研究发现体液免疫在结核杆菌的免疫反应中也起着至关重要的作用[10]。活动性结核病常伴有血清IgA水平的显著升高，针对分枝杆菌抗原A-60产生特异性的IgA，在结核患者的血清中已分离出IgA和分枝杆菌抗原的循环免疫复合物[11]。推测这些免疫复合物在肾脏中的沉积、补体的激活和凝集途径可导致IgA肾病[11-13，18]。结核所致IgA肾病的确切发病机制尚未完全确定，也没有合适的疾病模型，从国内外的病例报道中可发现，抗结核治疗后肾脏损害均有不同程度缓解[11，13-17]。肾病患者细胞免疫和体液免疫功能受损，易罹患结核病，且临床表现可能不典型，导致诊断延误，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD）和透析患者结核病患病率达到正常人的6～30倍[8-9]。患者最初就诊时临床诊断肺结核，予以诊断性抗结核治疗，患者因担心肾功能损害自行停药；随后确诊IgA肾病需长期使用激素，免疫功能受抑制，导致结核病灶活跃、恶化，肺部病灶持续进展[22-23]。对常规送检痰病原学阴性但临床考虑肺结核病例，可进一步开展支气管镜检查并完善结核相关病原学送检、血γ-干扰素释放试验（IGRA）、结核抗体等寻找更多结核感染依据[24-25]。诊断性抗结核治疗应充分医患沟通，让患者理解、配合治疗。

发现结核病的重要途径是通过实验室检查，痰BAC培养为结核病实验室诊断的金标准，敏感度较高，但因其检测周期过长，不能为临床提供时效性检测结果，痰涂片检查价格低廉、操作简便，但敏感度不高[19]。鉴于细菌学检测方法的诸多不足，WHO及我国先后于2013年[20]、2017年修订了肺结核诊断标准[21]，将分子生物学诊断阳性作为病原学阳性的诊断依据。患者我院就诊时，院外已诊断痰涂片阳性肺结核，给予一线药物治疗后病灶进展，入我院后及时行结核分子生物学及耐药基因检测提示利福平耐药（两次），支持RR-TB。在无表型药敏试验、合并严重感染、肝肾功能损害、贫血及药物可及性情况下，最初选择了副作用相对较小药物（Mfx-Cs-E），后期随着患者肝肾功恢复、贫血纠正、药敏结果回示对喹诺酮耐药，逐渐调整抗结核方案为：Lzd-Cs-H-E-Pto-PAS。肾病患者肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降容易导致药物蓄积的副作用，而副作用导致患者依从性下降、中断治疗、采用间断治疗的方案等

[8]，从而治疗失败、耐药程度加重、甚至危及生命。权衡利弊后给予个体化方案，但该案例在治疗过程中仍出现了多种药物不良反应，若按照RR-TB标准推荐方案治疗可能面临更严峻的考验。依据抗结核药物不良反应的处理原则[5]，结合患者具体情况给予对症、调整、减量、停药等处理，个体化治疗，巩固期仅有3种药物，在密切监测药物不良反应、随访胸部影像学、痰BAC培养等情况下治疗，完成疗程且无治疗失败的证据，强化期结束后连续3次以上痰结核菌培养阴性（每次间隔至少30 d），达到治愈标准[5]。

CKD尤其病因需使用激素及免疫抑制者为结核高风险人群，需注意认真排查，及时专科就医必要时多学科联合治疗。CKD合并结核病患者的治疗需兼顾两种疾病特点，进行个体化综合治疗。

利益冲突声明  所有作者均声明本研究不存在利益冲突

参考文献

[1]Jared R.Hassler.IgA nephropathy: A brief review[J].Semin Diagn Pathol,2020 May;37(3):143-147.

[2]LIU Yang, XIAN Suzhen, SUI Manshu. Risk factors related to the progression of IgA nephropathy[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2020, 40(12): 3308-3312.

[3]谢院生,陈香美.IgA肾病的诊治研究进展[J].中华肾病研究电子杂志,2019,8(01):1-5.

[4]World Health Organization. Global tuberculosis report 2018 [M]. Geneva: World Health Organization, 2018.

[5]中华医学会结核病学分会.中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）[J].中华结核和呼吸杂志.2019.42（10）：733-749

[6]World Health Organization. WHO treatment guidelines for multidrug‑and rifampicin‑resistant tuberculosis 2018 update Pre‑final text[M]. Geneva: World Health Organization, 2018.

[7]World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug‑resistant tuberculosis treatment[M].Geneva:World Health Organization,2019.

[8]李洪.中国成人慢性肾脏病合并结核病管理专家共识[J].中国血液净化,2016,15(11):577-586.

[9]韩蕊,叶志斌.结核与肾脏疾病[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(19):8882-8885.

[10]Demkow U, Ziołkowski J, Białas-Chromiec B,et al. Humoral immune response against mycobacterial antigens in children with tuberculosis[J].J Physiol Pharmacol. 2006 Sep;57 Suppl 4:63-73.

[11]Wang Y, Tao Y. Tuberculosis-associated IgA nephropathy[J]. J Int Med Res. 2018 Jul;46(7):2549-2557.

[12]Villar I, Hernandez E, Cozzi J, et al. Immune complex glomerulonephritis associated with pulmonary tuberculosis[J]. Medicina (B Aires), 1994, 54: 237-240.   

[13] Baradaran A, Nasri H. Rare association of cutaneous vasculitis, IgA nephropathy and antiphospholipid antibody syndrome with tuberculous lymphadenitis[J]. Clinics (Sao Paulo). 2013 Jul;68(7):1072. 

[14]Cohen AJ, Rosenstein ED. IgA nephropathy associated with disseminated tuberculosis[J]. Arch Intern Med, 1985, 145: 554-556.

[15]De Siati L, Paroli M, Ferri C, et al. Immunoglobulin A nephropathy complicating pulmonary tuberculosis[J]. Ann Diagn Pathol, 1999, 3: 300-303.

[16]Keven K, Ulger FA, Oztas E, et al. A case of pulmonary tuberculosis associated with IgA nephropathy[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2004, 8: 1274-1275.

[17]Mercadal L, Hulot JS, Isnard-Bagnis C, et al. Favorable outcome of IgA nephropathy on antituberculous treatment[J]. Minerva Urol Nefrol, 2006, 58: 355-357.

[18]滕思远.结核杆菌感染致肾损伤与IgA肾病发病相关性研究[D].中国医科大学,2008.

[19]中华医学会结核病学分会临床检验专业委员会. 结核病病原学分子诊断专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2018,41 (9): 688-695.

[20]World Health Organization.Definitions and reporting framework for tubercukosis[M].Geneva:World Health Organization,2013.   

[21]肺结核诊断WS 288—2017[J].中国感染控制杂志,2018,17(07):642-652.

[22]糖皮质激素类药物临床应用指导原则[J]. 中华内分泌代谢杂志,2012,28(2):171-202.

[23]梁建琴,陈志.糖皮质激素在结核病治疗中的合理应用专家共识[J].中国防痨杂志,2022,44(01):28-37.

[24]中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学学组.成人诊断性可弯曲支气管镜检查术应用指南(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019,42(8):573-590.

[25]中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学学组.结核分枝杆菌γ-干扰素释放试验及临床应用专家意见（2021年版）[J].中华结核和呼吸杂志,2022,45(2):143-150.