前列腺癌内分泌治疗临床应用及进展

前列腺癌内分泌治疗临床应用及进展

姜骥军

 上海市普陀区万里街道社区卫生服务中心 200333

摘要：内分泌疗法对于治疗前列腺癌（特别是中期以及晚期前列腺癌）具有关键作用。许多与前列腺癌内分泌治疗相关的实践研究已经开始推进，所取得的效果为治疗指南的设计与修订提供了参考。根据近期的临床试验数据和全球最新的医疗指南，本文就内分泌治疗机制、治疗时机以及治疗方法等展开综述。

关键词：前列腺癌；内分泌治疗；临床应用

目前，内分泌疗法（HT）已经成为进展性或转移性前列腺癌患者的首选治疗手段，而且其在局限期病症中的效果也日益被人们所重视。相关研究者对于内分泌的治疗手段、应用的最佳时期，还有一些新兴的临床诊疗策略，始终还在研究和讨论中。本文根据近期的临床试验和国内外的最新指南，对这一类型的问题进行了一次全面的梳理和解读。

一、内分泌治疗的作用机制

目前，前列腺癌的发病原理尚未被彻底揭开，特别是对于细胞因子和生长因子的功能，我们还没有弄清楚。现行的理论指出，86%~98%的前列腺癌属于激素依赖型疾病，大概95%的睾酮是通过睾丸Leydig细胞生成的，下丘脑-垂体-睾丸轴对前列腺内分泌环境起着决定性的作用。剩余一小部分睾酮则是在促肾上腺皮质激素（ACTH）的刺激下产生。在65岁及以上的男性中，60%的雄激素源自睾丸，而40%则源自肾上腺。

二、内分泌治疗的最佳时间

无论是什么疾病，治疗的时机愈早愈好。特别是前列腺癌，这种癌症的早期阶段对激素的反应较为敏锐。然而，我们必须全面地思考激素治疗可能带来的不良影响和治疗所产生的巨大花销，所以，关于内分泌治疗的最佳时间，全球的医学界仍然在进行深入的研究和讨论。早期内分泌疗法（EET）是在前列腺癌被确诊后立即启动的治疗方式，其优点在于能够迅速缓解患者的临床症状，防止疾病的进一步恶化。然而，这种方法也可能产生严重的并发症和高昂的治疗费用。延后内分泌治疗的时间（DET）是指在患者出现症状或病情开始恶化时才进行的，这种方式可以弥补EET的不足，但也可能会错过最佳治疗时间可能会使病情进一步恶化到无法控制的程度。

三、内分泌疗法

（一）去势疗法

1.手术去势

目前，通过进行双侧睾丸切除术，能够有效地阻止睾酮从睾丸中产生，这种方法能够让睾酮在24~48h小时内迅速并持久地降至最低。然而，由于心理因素的作用，许多患者更倾向于使用药物来实施去势干预。

2.药物去势

这种治疗方法包括使用促黄体素释放激素的类似物质以及激素释放的抑制剂，这些都会对腺垂体产生长期影响，促使垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，从而增加睾酮的浓度。这种方法采取的是负向调控，目的在于减少黄体生成素的产生量。目前，戈舍瑞林曲、普瑞林、亮丙瑞林等药品的使用频率较高，且它们的治疗效果基本一样。首次注射促黄体素释放激素相关药物后，血液中的睾酮浓度将上升2-3倍，这个过程将持续二十天，导致疾病状况恶化，然后，睾酮的数值将逐渐降低到一个趋势性的水平。所以，在首次接触促黄体素释放激素类似物时，应该选择抗雄激素的药品，以避免由于睾酮水平上升引发的不良影响。

（二）抗雄激素药物治疗

通过使用抗雄激素药品，能够抑制或降低雄激素的影响。这些药品能够和双氢睾酮和睾酮竞争地结合到前列腺细胞的雄激素受体上，进一步抑制雄激素对前列腺细胞的影响。使用大剂量的单一雄激素受体拮抗剂，能够有效地阻止雄激素对前列腺癌的刺激，同时，这种方法几乎不会改变患者的血液中的睾酮和黄体生成素的含量。对于T3-4NXM0期的前列腺癌，特别是那些在局部晚期且无法远处转移的病人，抗雄激素药物的个体化治疗方式是非常有效的。目前，氟他胺、比卡鲁胺等是在临床中使用频率较高的抗雄激素药品。相较于手术治疗或药物疗法，抗雄激素药物的治疗效果在总的生存期以及疾病发展阶段并没有明显的区别。

（三）雌激素及其类似物治疗

雌激素有助于阻止垂体促黄体素释放激素的分泌，同时也会降低雄激素的生理学效应，从而实现对睾丸间质细胞在间质内的合成与释放的直接限制。雌激素也具备直接影响前列腺细胞的毒性作用。在临床实践中，雌激素的使用可以实现与去势疗法一样的疗效，然而近些年来，由于雌激素在心血管领域的副作用频繁发生，目前在医学实践中，将其用于治疗前列腺疾病的情况已经非常罕见。

四、常见治疗模式

（一）联合雄激素阻断（CAB）

CAB的含义就是把去势疗法与抗雄激素药品相结合，以此来遏止睾丸中的雄激素的生成并且能够直接在肿瘤水平对抗雄激素的受体，进一步实现对雄激素的全面阻断（MAB）。

一般采取的策略是结合使用去势疗法和抗雄激素药品，例如戈舍瑞林和比卡鲁胺。众多研究对CAB相较于单一激素治疗的生存率进行了评估，结果显示CAB比仅使用LHRH-a能够增加2%~3%的5年生存率。日本的科学家进行了一项大规模的LHRH-a和CAB的比较研究，经过5年的跟踪观察，他们发现CAB能够显著增加总体的生存率。然而，尽管生存率有所提升，但治疗费用却显著增加。所以，CAB在欧洲泌尿学会（EAU）的指南方针中并未被视为首选治疗方案，然而它却有可能成为二线治疗方案。

（二）新辅助内分泌治疗

这是指在实施根治性前列腺切除手术或根治性放射治疗之前，对前列腺癌病人实施一段时间的内分泌疗法。辅助内分泌治疗的方法就是在前列腺癌进行手术或者进行放射治疗之后，再进行内分泌的治疗。通常，医师会选择戈舍瑞林和比卡鲁胺的CAB方案，也可单用这两种药物，但是联合使用的效果更为稳定。

（三）间歇内分泌治疗（IHT）

这种治疗方式是通过多次调控患者的睾丸酮含量，以实现增强雄激素敏感性的目标，同时在停止用药的阶段，提升患者的生活质量，降低由内分泌治疗引起的副作用。根据相关研究结果分析，前列腺癌患者在接受放疗之后复发的情况下，其间歇性的内分泌治疗效果与持续性的内分泌治疗相当。尽管如此，目前的调查结果表明，间歇性内分泌治疗对于转移性前列腺癌的治疗效果并不理想。此外，目前在实施间歇性内分泌疗法的关键步骤，比如药物使用方案（即是否单独使用LHRHa或者与其他药物联合使用）、治疗的持续期限及停药用药的参考标准（PSA或睾酮水平）还没有达到统一的标准。尽管如此，根据过去的医学经验，我们依旧能够总结出基础的治疗规律。简单来说，内分泌疗法的应用无疑是前列腺癌治疗的重要策略。前列腺癌内分泌治疗的疗效是所有实体肿瘤治疗方案中最为切实、稳定且高效的。

五、内分泌治疗副作用

人体的各项活动都是由多样化的功能所构成的，前列腺在生理功能中发挥着重要作用。然而，受到前列腺癌发病部位的影响，通过内分泌的方式进行治疗有可能产生多种负面效果，这些副作用包含了性欲减退、性功能受损、骨质疏松、身材变形、血管硬化以及认知功能的改变等。近期的一些临床实践表明，内分泌疗法可能会引发心脏和大脑病变甚至致命。因此，在开始应用内分泌疗法进行治疗前，必须对可能出现的副作用进行深思熟虑。比如，如果一个已经患有心血管疾病的人需要接受内分泌疗法，那么其必须进行相关指标的评估，比如血脂测试或骨密度扫描等，并且在治疗过程中，必须密切监控，以便能够及时应对突发状况。

总结

综上所述，尽管前列腺癌的内分泌治疗技术取得了新的进步，其使用范围也在不断扩大，然而，目前普遍的看法是，这种治疗手段还是主要适合治疗局部晚期和转移性前列腺癌。在临床治疗过程中，对于治疗时机的挑选和新型治疗方法的运用，还没有形成一致的观点。不过，国内外的指南都提供了一些建议，目前有关数据还在研究和收集当中。随着临床试验数据的持续更新与完善，前列腺癌的内分泌疗法将会逐渐变得更加标准化，这将是提升患者生存率和生活质量的关键路径。

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