药品注册申报资料生产方面存在的问题分析

药品注册申报资料生产方面存在的问题分析

孙建会    王乐会    王强

山东济坤生物制药有限公司 山东省临沂市276000

摘要：随着我国医疗行业不断地进行改革，药品注册申报已成为社会各界关注的焦点。近些年，我国药品注册量逐年增加，但是在申报资料中常常会出现一些生产方面的问题，比如不符合药品生产质量管理规范、申报资料准备不充分等等，都会导致药品注册申报不予批准。对此，应当按照药品生产质量管理规范进行规范化管理，对药品注册申报资料进行完善，提高药品注册申报的质量。基于此，本文对药品注册申报资料生产方面存在的问题及成因展开了分析。

关键词：药品注册；申报资料；问题分析；成因；解决

我国现行的《药品注册管理办法》中明确要求药品注册申请人在提交申请后，国家食品药品监督管理局将依法对拟上市药品的安全性、有效性和质量可控性等方面进行审查，并且决定是否批准[1]。对于不同药品的注册申请具有不同的审评标准和审批单位，一般可分为国家和省级两种。本文将主要针对省级药品注册申报资料生产现场的问题进行总结，并分析存在问题的原因。通常情况下，药品注册申报资料中关于生产现场检查的资料内容主要包括药学研究资料综述、生产工艺规程、工艺验证方案和报告、三批样品的分批次生产记录。一般审查以上材料时，是采用横向对比的方式进行查看，对企业的实际生产情况、规程要求、后期技术分期等是否一致的情况进行审查。

一、药品注册申报资料生产方面存在的问题

在对上文中提到的资料进行审查时，发现问题主要集中在实际生产与工艺规程不符、三批样品实际生产与工艺验证报告相违背等方面上。现总结如下：

（一）某片剂工艺验证设计存在缺陷，不符合工艺规程

1. 工艺验证方案和工艺验证报告中都没有将工艺规程的前批混工序体现出来，而是进行了整粒工序的增加。
2. 与工艺规程相比，工艺验证方案中混合后物料增加了过80目筛的过程。
3. 工艺检验方法中搅拌时设定的搅拌速率前后存在差异，验证方法中所设定的混合速度为8 转/分。在过程控制点处，混合速度约为10-20转/分。

（二）某片剂三批产品工艺验证实际生产的处方不符合工艺规程的规定

1. 在工艺过程中，没有标注使用羧甲淀粉钠作为辅料，而在工艺验证方案和三批样品分批生产记录中均出现了羧甲淀粉钠的使用记录。
2. 单批产品处方工艺规程中规定预胶化淀粉辅料的投放量是40kg，而实际投放量却为29.125kg；工艺规程中规定微晶纤维素的投放量应当为250kg，而实际投放量却是254kg。

（三）工艺验证三批产品的实际生产工艺不符合工艺规程的规定

1. 某中药贴膏剂，在提取工艺规程中规定应当最后进行川乌、草乌的清洗，这是因为川乌和草乌都属于生品，并且具有毒性。而在三批样品实际生产记录中，川乌和草乌却在其他药材之前进行清洗。
2. 某中药贴膏剂，在提取工艺规程中规定每次只能进行一味药材的干燥操作，而在三批样品实际生产记录中显示川乌、草乌与其他药材同时使用同一台设备干燥。
3. 某中药贴膏剂，在提取工艺规程中明确规定应当最后进行川乌、草乌的破碎，但是在三批样品实际生产记录中川乌和草乌是放在第一位破碎的。
4. 某中药贴膏剂，在工艺规程中明确规定薄荷和樟脑加入之后应当搅拌2小时，但是在三批样品实际生产记录中显示搅拌时间为3小时。
5. 某片剂在工艺规程中明确规定了20分钟的混合时间，但是在三批样品批生产记录中显示混合时间长达35分钟。
6. 某片剂的铝塑包装工艺规程中规定热封温度应当在180-200℃之间，但是在批生产记录的工艺验证报告和工艺操作要求中，热封温度为170-180℃。

（四）批生产记录内容不完善，没有将实际生产操作过程体现出来，甚至三批产品的实际批工艺验证生产记录也不符合工艺验证资料。

1. 某中药贴膏，现场实际配制、涂布工序的取样数量没有在批生产记录中体现出来。
2. 某中药贴膏，工艺验证报告中的验证指标和结果均显示上膏时三批样品和涂布工序的含膏量为1.85g/100cm²，但是三批样品涂布岗位批生产记录显示含膏量为1.76g/100cm²，1.79g/100cm²，1.81g/100cm²。
3. 某中药贴膏，工艺验证报告中显示打孔切片工序应当取样5次，每次20贴，共计100贴。但是在批生产记录中取样量为30贴。
4. 某中药贴膏剂，工艺验证报告中显示的取样时间是9:30-10:30，而批生产记录中显示工作时间为11:00-17:00。
5. 某中药贴膏剂工艺验证报告中记录取样150袋，而内包装工序批生产记录显示取样200袋。

（五）申报材料中生产工艺前后矛盾

1. 某片剂的注册申报资料中记录的生产工艺是将原料与三种辅料直接混合10分钟，之后加入硬脂酸镁进行混合。但是在工艺验证资料和现场操作中，都是提前预混三种辅料，将其制成混粉，再向混合机中投入原料，将1/2混粉加入混合机，混合10分钟后，将剩下的1/2混粉加入，共同混合20分钟，再加入硬脂酸镁。
2. 某中药贴膏剂，在工艺验证方案中要求内包装工序的取样应当在200℃,210℃,220℃时进行取样，但是在工艺验证报告中，取样却在185℃，195℃，210℃时进行取样。

二、药品注册申报资料生产方面问题分析

（一）生产企业未按照药品生产质量管理规范进行生产过程的管理

由于在药品注册申报阶段，药品并没有获得申报单位的批准，所以很多企业对于药品的生产过程重视不足，既没有构建完善的质量管理体系，也没有及时记录药品的生产操作过程，生产记录的随意性较强[2]。对此，应当将药品申报品种的批量生产及工艺验证过程纳入企业的质量管理体系中，使所有药品能够按照药品生产质量管理规范的要求进行生产。药品申报注册的处方和生产工艺应当经过试验、试制、工艺优化等，达到较为稳定的状态。企业也应当在申报之前进行生产工艺的验证，明确药品生产的可行性[3]。因此，三批样品的工艺验证应当符合工艺规程，应当事先确定好工艺验证过程中的工艺参数，使其成为一个固定的工艺。一旦工艺规程确定后，生产过程就必须按照已经申报的处方和工艺进行生产，不可在申报过程中更改处方或生产工艺。在上文中提到的案例中，川乌和草乌都是生品，并且具有毒性，生产过程必须严格按照确定的处方和工艺进行操作。药品企业要充分考虑这些药材的毒性风险，设计合理的生产工序。

（二）注册申报政策对部分品种的影响

从2015年起，已获国家食品药品监督管理总局批复授权的注射剂等无菌药品生产技术转让，省级药品监管机构停止受理此业务，改为统一由国家食品药品监督管理总局进行审批。因此，很多药品企业在2014年底集中到省局进行注册申报。而我国2015年又调整了注册申报政策，部分药品的注册申请开始实施收费制度，所以在2015年5月之前，又有很多仿制药集中注册申报。从上文中不难看出，很多药品生产企业都在新政策实施前进行集中申报，以达到节约成本的目的[4]。这就造成药品企业在有限的时间里无法充分地准备申报材料，申报资料常常出现数据错误、前后矛盾、时间逻辑不符等问题，还有些企业在调整工艺或处方后，仍然按照试生产的生产工艺和处方进行注册申报。对此，企业要调整自身的药品注册申报策略，避免为了节约成本集中注册申报药品，同时要注意提高资料的准确性和时效性，做到如实记录生产过程，并且提高生产工艺的稳定性。

结束语：

综上所述，药品注册申报资料应当对申报品种进行全面地验证和记录，从而避免不予批准情况的发生。对此，药品生产企业要对品种质量进行充分控制，提高产品质量和工艺稳定性，并且在申报材料中如实记录，将药品的科学性、稳定性和质量可控性体现出来。

参考文献：

[1]陈华,邢花. 我国正式实施eCTD后药品生产企业的注册申报应对策略[J]. 中国新药杂志,2023,32(12):1177-1184.

[2]招伟汉,江映珠,谢正福,邹毅,庞精聪. 药品上市许可持有人申报药品生产许可证(B证)检查发现主要问题分析及建议[J]. 广东化工,2021,48(15):98-99.

[3]李金玲. 关于中国M4模块一药品注册申报资料整理的探讨[J]. 老字号品牌营销,2020,(12):76-77.

[4]王炜,武志昂. 探究化学药品注册申报注意事项及沟通策略[J]. 中国卫生产业,2020,17(11):112-113+116.