原料药生产企业现场检查缺陷分析

原料药生产企业现场检查缺陷分析

黄西敬

天津市亨必达化学合成物有限公司，天津市  301700

摘要：物料管理是药品生产质量管理的关键要素之一。物料作为其中关键一环，是产品质量先决条件和基础。在原料药缺陷整改上，新版GMP强调根本原因查找分析，但在实际执行过程中，由于理解的主观性和专业水平会存在差异。因此，研究原料药生产企业现场检查缺陷具有重要意义。下面本文就对此展开探讨。

关键词：原料药；生产企业；现场检查缺陷

1研究背景

原料药是医药产业链中最为基础的环节,是药品生产的重要物质,原料药的质量直接关系着药品的质量,经过长期不断的发展,现阶段,我国作为原料药生产大国，已具备了相当的制造能力，同时拥有一大批具有自主知识产权的特色原料药品种，如青霉素、维生素C、维生素B6等，在一些重点领域已形成了独特的竞争优势。从我国原料药产业目前的发展现状来看，虽然我国原料药产业已经取得了一定的成绩，但与发达国家相比，仍存在较大差距。与此同时，我国原料药产业还存在一些问题：一是部分原料药产品同质化竞争现象严重，导致部分原料药价格下滑；二是国外大企业对我国原料药市场的垄断程度加深；三是环保压力增加，部分企业环保投入不足，产能过剩。对此，我们要指出原料药产业的发展方向，以促进原料药产业的持续发展。目前，一些原料药生产企业已深度参与全球医药行业的研发和生产。原料药生产企业技术平台投入加大，从现场检查的整体情况看，企业生产、质量管理能力持续提升，能保证按国内和出口国要求进行检验和生产，但部分基础较差、产量低的小规模原料药生产企业在规范性方面仍存在一些问题。因此，研究原料药生产企业现场检查缺陷具有重要意义。

2原料药生产企业现场检查缺陷分析

(1)企业的合格供应商目录未按照《供应商质量审计管理制度》的规定对供应商进行分类，关键物料和非关键物料分级不合理，把关键物料评级为一般物料。

(2)企业未对物料供应商是否进行现场审计和书面审计进行明确。检查过程发现部分供应商审计报告未审计物料生产工艺及标准是否发生变化；供应商名称、生产地址发生变化，审计报告中未见相关描述。

(3)供应商审计过程未见采购的物料标准，现场审计缺乏有效性，审计报告大多是企业背景描述和资质复印件，一张简单的调查表，无具体数据和事实的支持。

(4)未定期评估供应商资质，资质中的部分供应商的生产许可证已过期。

(5)未按规定储存药品。企业采购的物料存放在不具备基本储存条件的杂物间。

(6)无菌的原料药取样在一般区进行，无法确保物料的微生物水平。

3原料药生产企业现场检查缺陷的建议

3.1供应商管理方面

3.1.1加强供应商的资质管理

从源头上做好控制，选择良好的供应商，能够很好的保证我们物料的质量，单靠物料检验是无法控制物料的质量。企业应当建立供应商的选择、审计、评估、批准及变更，对于主要物料供应商应进行现场审计，每年应对供应商进行年度回顾评估，建立物料风险分级和供应商分级评估，以保证物料质量。

3.1.2强化质量协议

质量协议是企业采购物料的标准文件，协议中应明确采购标准，并且明确运输过程双方职责及验收标准。质量协议中应该明确供应商的各项义务，如进行偏差调查，发生验收不合格物料双方责任及赔偿范围。质量协议从质量标准上做好控制。

3.2存储物料管理

3.2.1加强入库及出库管理

物料入库前应该采用合适的编码管理，所有原料、辅料、包装材料和成品应确保代码的唯一性。不同的代码应与质量标准一一对应，同一物料名称如其质量标准不同，应使用不同的代码，方便物料追踪。

3.2.2仓储设计应符合规范

对于仓库应该进行合理分库、分区。按照物料状态可以分固体库、液体库、防爆库；根据温度分常温库、阴凉库、冷库，不同的库应进行合理的温湿度监测；根据状态分合格品区、退货区、待验区，不合格品和退货严格管理专区存放，有效隔离。同时需要对仓储设施环境进行维护和清洁，目的是保证物料符合规定的储存条件。分区域做好控制，仓库应有足够的空间和设施满足物料贮存要求，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。特别是库区的防虫、防鼠，应该重点关注。

3.2.3仓储物料存放应该符合要求

物料应根据物料性质及仓库温度分布分区存放，物料的储存既要避免影响物料原有质量，同时还要避免污染和交叉污染。根据物料类别、性质、储存条件分类储存，规定条件下储存，规定期限内使用，定期维护物料，特别是不稳定或者易变质的物料，比如遇热、遇湿、遇光不稳定的物料。特殊要求的物料更应该重视(麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品(包括药材)、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品)需要满足双人双锁的要求。

3.2.4物料取样应该避免交叉污染

物料取样是产品入库检验的重要环节，取样应具备代表性，遵守取样原则。重点关注取样环境、取样器具。取样环境分类：一般取样、洁净取样、无菌取样，规定各自取样地点、洁净级别、方法。取样间管理(监测、清洁、净化时间、衣物)、取样间使用方法和记录(每种物料使用后清场，都是关注的重点。取样还包括取样工具与计量器具的种类、清洗消毒、保管方式及效期，取样工具的清洁是保证避免交叉污染的关键环节，取样工具的使用及清洁都应做好使用记录和清洁记录。取样的第一步，应做好外包装检查，取样前应该保证外包装完好，无破损及被污染的痕迹。取样应按照取样规则，注意取样方法、数量。取样后应将样品混合，确保均一性，取样后应将开包的样品重新密封，恢复样品的原始包装状态，避免因为破坏包装导致物料污染的风险。最后应在外包装上面做好取样标记，在货物台账上面做好取样记录，取样后，在取样的外标签上做好样品标识。

3.3特殊物料管理

3.3.1有温湿度、洁净度环境要求的物料

对于温度敏感性物料，在储存区应特别注意。温度敏感性物料应配备适当的技术装置，储存区应装备适当的温度偏差报警系统。需采取措施将温度偏差引起的不良影响降低至最小。

3.3.2特殊管制的物料管理

根据物料的安全数据和法规要求，以下物料应分类(如，高活性的物料，青霉素类，麻醉药品，毒性的，易反应的，易爆化学品，含碘和放射性物质，有潜在危险的生物制剂)，并有专门的仓库储存，储存区与周围环境区应隔离。不合格品、退货物，应该标识清楚，应采取合适的贮存方法对召回产品实施单独隔离、控制。确保不发生混淆、差错。

3.3.3研发、分析实验室物料

非生产物料的入库和储存应与生产材料分开。研发物料应该收集物料采购发票及供应商资质来源，做好使用台账。药品研发是一个漫长的过程，不同研发阶段因监管要求以及实验对象的不同对物资的要求，建议记录所有材料的相关信息，至少应记录以下相关性信息：接收日期、运送数量、供应商名称、材料批号、贮藏条件和相应的有效期。实验室采购的标准品及对照品，应该收集供应商发票及合法来源证明文件，同时应在有效期内使用。如为工作对照品，应当有完整的标化记录。应保持完整的对照品/标准品的接收、发放、使用记录或凭证，并且当与实际的研究工作相吻合。对照品应当按其规定的贮藏条件保存。

4结论

物料管理是GMP管理的核心内容，持有人应切实履行持有人的主体责任，从物料供应商管理到物料存储管理，加强管理。本文从检查的角度，对检查过程常见的问题进行分析技术阐述，持有人可以对照参考，规范购入、合理储存、控制放行、有效追溯，物料现场状态应始终保持整洁规范、区位明确、标示清楚、卡物相符，以保证物料的入库到出库的整个过程，严格防止差错污染混淆的发生。对规范企业的物料具有重要的指导意义。

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