中性粒细胞对慢性鼻窦炎的治疗研究进展

中性粒细胞对慢性鼻窦炎的治疗研究进展

韩博

佳木斯大学附属第一医院 黑龙江省佳木斯市（154000）

摘要：慢性鼻窦炎（CRS）是一种比较常见的上呼吸道炎症疾病，当患者患上这一疾病之后，体内的中性粒细胞的数量对疾病发展以及疾病后续的治疗会有一定的影响，基于这一点，医学领域研究中，很多学者都将研究的重点放在了中性粒细胞对CRS发病与后续治疗的具体影响机制上，并取得了实质性的研究成果。CRS目前在全球范围内广泛流行，各个大洲的国家中，患此疾病的人数都在持续增加。为了能够给后续CRS治疗相关的研究提供充分参考，帮助人们尽快得到更有效治愈CRS的治疗方案，本文中将对以往有关于中性粒细胞对CRS的治疗进展进行全面的总结梳理，供后续研究作具体的参考，从而促进CRS的精准治疗。

关键词：中性粒细胞；CRS；临床治疗；

在临床医学中，关于鼻窦炎疾病的定义为导致患者出现鼻腔阻塞、出血、流鼻涕、面部不适以及嗅觉异常等症状的鼻腔内与鼻窦位置的炎症，如果患者的炎症症状持续时间超过了12周，就是临床中提到的慢性鼻窦炎（CRS）。CRS的出现是由患者体内的上皮细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞以及中性粒细胞等很多类型的细胞都对疾病发病与发展起到了一定的影响。在相关领域的研究中，很多学者都在自己的研究成果中提到中性粒细胞在CRS疾病发展中有着巨大的影响，认为当患者体内的中性粒细胞数量增长时，会导致患者对糖皮质激素的治疗反应效果受到削弱，增大患者恢复的难度。有研究显示，在亚洲人群和高加索人群CRS患者中，激活的中性粒细胞均显著升高[1-3]。在我国，有研究表明，成人CRS患者组织中中性粒细胞增多对糖皮质激素治疗[1]的反应较差。Kim等人发表了上皮下中性粒细胞浸润预示着韩国CRSwNP患者预后结果[4]较差，也证实了这一观点。除此之外，在接受指南推荐、糖皮质激素和内镜手术治疗的患者中，除了嗜酸性炎症外，显著的中性粒细胞炎症也与难治性CRS有关。从以上的研究成果来看，中性粒细胞在CRS发展中的作用是无法被忽视的，CRS临床治疗有效率的进一步提升，需要建立在对中性粒细胞影响机制充分明确的基础上。

目前国内外根据表型的治疗方法的研究有很多报道，但根据内型治疗CRS的报道却很少。这是因为在CT扫描或鼻内镜水平上，对疾病复发和治疗成功的定义不明确，且对治疗干预或评价的时间点无法统一。虽然有这些局限性，但也有必要根据内型采用适当的药物治疗、手术治疗或生物制剂，来防止CRS复发及疾病继续进展的风险，并对患者进行针对性治疗。在现阶段的CRS临床治疗中，主要方法包括：抗生素、糖皮质激素、白三烯拮抗剂、外科手术、生物制剂。其中糖皮质激素及外科手术治疗手段仍然是主流的临床治疗手段，而除此之外，近年来随着CRS的发病机制被进一步研究，生物制剂靶向治疗愈发的受推崇，并有逐步发展为主流治疗手段的趋势。

糖皮质激素，在抑制2型炎症方面比1型或3型炎症更有用，抑制ILC2、Th2细胞、嗜酸性粒细胞。该疗法已被广泛用于治疗CRSwNP患者[5，6]。而中性粒细胞对糖皮质激素的作用具有抵抗，与西方CRSwNP相比，其作用较弱，尤其是在3型炎症中，通过对亚洲CRSwNP和CRSsNP患者的研究，证明了中性粒细胞浸润的CRS患者对糖皮质激素治疗反应差的观点[7，8]。虽然可以局部使用糖皮质激素喷雾剂与口服药物联合使用治疗CRS，但有时因鼻窦引流不畅而无法进入鼻窦组织，但通过大量糖皮质激素灌洗或鼻腔冲洗可以改善这一问题[9，10]。最近一项研究报道，CRS患者术后中性粒细胞浸润水平越高，局部使用糖皮质激素治疗就越难控制炎症[11]。在CRS中，鼻粘膜屏障受损可通过增加抗原通路而加重炎症，而糖皮质激素可部分改善2型炎症引起的上皮屏障重塑缺陷，从而达到治疗的目的[12,13]。

生物制剂作为一种新的治疗CRS手段，越来越多地用于CRSwNP患者，可以有效地抑制2型炎症和减少副作用。几种单克隆抗体已被批准或正在开发中用于治疗CRS，特别是与哮喘、继发性或疾病加重以及术后复发相关的CRS。奥马珠单抗是一种人源化重组DNA来源单克隆抗体，可特异性结合间质和血液中的游离IgE，以及表达IgE的B淋巴细胞表面的膜结合IgE。对过敏原刺激敏感性降低的机制是通过游离IgE与奥马珠单抗结合，逐渐下调嗜碱性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞上的受体，从而降低敏感性[14]。鼻息肉、局部嗜酸性粒细胞性炎症和哮喘与局部IgE水平升高相关。有几项研究报道，奥马珠单抗能够降低CRSwNP患者息肉的大小，显著提高了患者的生活质量[15，16]，虽然在内镜检查和CT评分均有改善，但组织和血液中嗜酸性粒细胞并没有降低。基于此，奥马珠单抗于2020年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗鼻息肉。美泊利单抗是阻断IL-5的单克隆抗体，IL-5有助于嗜酸性粒细胞的激活、成熟和存活。在CRSwNP患者中，IL-5是组织嗜酸性粒细胞增生的重要媒介，来源于T细胞和ILC2。在一项研究中，美泊利单抗报告了鼻息肉严重程度和症状评分的显著改善，以及CRSwNP需要手术患者的减少

[17]。特别是，与安慰剂组相比，美泊利单抗在鼻息肉严重程度和鼻内镜下息肉评分方面均有显著改善，基于此，最近有报道称美泊利单抗用于CRSwNP的治疗已获得FDA批准[18]。度普利尤单抗是一种单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13, IL-4和IL-13通过结合共享受体α在2型炎症中发挥重要作用，并被批准用于治疗CRSwNPs。在两项多中心3期随机对照试验中，度普利尤单抗改善了严重CRSwNP患者的生活质量，同时报道了鼻息肉减少，鼻塞和嗅觉减退症状的改善[19]。此外，Ryu等人报道，与安慰剂相比，度普利尤单抗显著减少了糖皮质激素的使用，并将鼻手术减少了76%。对CRSwNP患者的血清和鼻分泌物进行分析，发现鼻分泌物中2型炎症标志物明显减少[20]。

虽然对于CRS主流治疗手段的研究均是基于2型炎症，随着中性粒细胞在CRS发生发展及预后的作用逐步被学者重视起来，相信在不久的将来，会有越来越多的研究基于非2型炎症，对CRS患者精准分型并精准化治疗。

总结：慢性鼻窦炎在大多数人的印象中是一种单一的疾病，主观上认为这种疾病的发病机制是完全一致的，在临床治疗中也只需要应用同一种疗法即可。然而，随着对这一疾病研究的不断深入，能够发现不同地区人们患上这种疾病的机制是不同的，而治疗方法也需要随着发病机制的变化而变化。而我国患者CRS疾病发展与中性粒细胞水平异常有着紧密的联系，而通过对中性粒细胞影响CRS发病的机制研究，以及对中性粒细胞炎症控制治疗方法的研究，能够更加充分的提升我国CRS患者的临床治疗效果。本次研究中对目前与这一问题相关的研究成果进行了比较全面的树立，希望能够对日后的研究与临床中相关治疗的应用提供一定的帮助。

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