从车间工艺设计视角探讨非最终灭菌无菌制剂相关问题

从车间工艺设计视角探讨非最终灭菌无菌制剂相关问题

李翠芳

海南锦瑞制药有限公司  海南省海口市  570216

摘要：无菌药品制剂的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，由于非最终灭菌产品因产品质量或稳定性因素在消灭微生物环节不能采取最终灭菌工艺，只能采取无菌生产工艺，因此在车间生产环节，须对非最终灭菌无菌制剂的车间工艺进行优化设计，采取有效的生产方案，保证药品的质量安全，能持续地生产出符合预定用途和质量要求的产品。本文对非最终灭菌无菌制剂的生产特点进行了探讨，从车间工艺设计视角探讨了非最终灭菌制剂的生产策略。

关键词：车间；工艺；非最终灭菌；无菌制剂

前言：药品质量安全直接影响着民众的生命健康安全，在药品生产中，无菌制剂属于高风险产品，受到污染的无菌制剂一旦流入市场，可能会对患者的健康造成危害，严重的甚至可能危及患者生命安全。药品生产企业应强调规范性、科学性的药品生产目标，保证药品的质量可靠、安全。药厂无菌制剂生产工艺设计应基于风险和科学建立完善的无菌制剂生产和质量控制策略、污染控制策略和无菌保证系统，建立良好的、严密的质量管理体系以有效运行，确保无菌制剂生产的安全性。

一、非最终灭菌无菌制剂生产特点

非最终灭菌工艺在对热不稳定产品生产中较为适用，对热不稳定的产品难以采取加热方式进行灭菌，药品在最终进入容器之后不能进行进一步灭菌，因此必须要保证药品生产过程中避免被微生物所污染。药品从投料生产到产品密封包装到容器中的每一个操作过程，都要控制微生物污染问题。

无菌制剂采用无菌生产工艺生产时，药品生产所需的原料和辅料、容器和密封组件需采用适当的方式进行灭菌或除菌后再进行组合，因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以必须在更为严格的生产环境中进行产品的无菌生产操作和容器密封。相对于最终灭菌工艺，无菌生产工艺存在更多可变的影响因素，采用良好的无菌生产工艺设计可以从源头上降低无菌操作过程的污染风险。在组合并加工成为最终的无菌制剂之前，产品的每个部分通常都要接受不同的灭菌或除菌处理，如冻干粉针剂生产所用的玻璃容器需干热灭菌，胶塞、铝塑盖需湿热灭菌，药液需进行过滤除菌等，以上生产工艺均需要经过验证，并在生产过程中进行控制。任何一个工序发生失误，都可能导致产品受到污染，如任何与容器密封完整性相关的操作失误，均可能会向无菌制剂引入污染风险，因此，无菌制剂的包装系统必须经过科学设计，并在生产中对容器密封完整性进行严格验证和控制。

二、车间工艺设计视角的非最终灭菌制剂生产策略（以冻干粉针剂产品进行探讨）

1. 洁净生产区域的环境控制
   1. 环境控制要求

生产车间须安装空调净化系统，进入洁净区的空气须经过高效过滤器处理。对于高风险的A级操作区域(如灌装区、冻干、轧盖区等)采用单向流均匀送风方式，风速按0.36~0.45m/s（指导值）进行控制,且须对单向流的状态进行验证(如烟雾测试)。对于B/C/D级洁净区操作区域（B级如灌装间、轧盖间等，C级如称量间、配制间等，D级如洗瓶塞间等）须制定适当的换气次数要求，控制各洁净区域的送风量，以便达到相应的环境自净时间要求，保证洁净区的自净能力。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10Pa，相同洁净级别的不同功能区域之间也应建立压差梯度，以防止污染。另外应根据所生产的冻干粉针剂的性质及工艺特点，结合人员舒适程度，确定各操作功能区域的温湿度标准。

1.2.物料传递控制要求

1.2.1.非洁净区域向洁净区域的物料传递，一般采用带有连锁系统的气锁室或带有净化能力的传递窗进行传递。

1.2.2.从C、D级区向B级区传递物料可以采用湿热或干热灭菌设备将C/D级区域的物料（直接接触产品或对产品污染风险较大的物品）灭菌后传递至B级区，经灭菌后进入B级区的物料采用带单向气流保护转运车对灭菌胶塞、器具、过滤器等物品进行无菌转移，有效避免物品转运至灌装区域过程的污染；药液的传递采用设置无菌药液接收区，缩短药液配制到无菌过滤的时间，有效控制边过滤边灌装时药液微生物污染水平的不确定性；消毒液和清洁用水的传递采用在C级或D级洁净区域设置配制室，通过无菌过滤输送到无菌区的存放室。也可以采用VHP或紫外线自净消毒的传递窗传递C级至B级区域的物品。

1.2.3.从B级区向C级、D级区域传递物料可以采用B级无菌气锁室与C级洁净气锁室组合屏障解决大量器具单向从B级区转运至C级区，也可采用自净消毒的传递窗进行传递。

1.2.4.产品的传递控制方式，已灌装半压塞的产品采用A级层流车转移或A级轨道输送至冻干机干燥箱内，冻干完成后全压塞的产品采用A级层流车转移或A级轨道输送至轧盖间，轧盖后经输送带输送至灯检。

1.3.人员流动控制要求

控制无菌生产人员带来污染物污染环境和产品的重要手段为人员穿着专用工作服及采用适当的穿着方式进行更衣。生产车间应分别设置进入和退出无菌生产洁净区的更衣区域，若未分别设置，则应规定该更衣区域不能同时进入和退出，以最大限度地减少污染发生的可能性。在流程设计上，更衣区域应能尽可能减少无菌生产洁净区的人员进出次数，并对更衣间的最大容纳人数进行限制。

2. 布置工艺平面

布置工艺平面时，要考虑多项因素，合理的布置工艺平面，包括生产药品的特性、具体的生产工艺流程和生产环境的洁净度要求，要根据流程要求，保证上下游操作岗位之间具有连续性，能够顺应流程的具体要求，提高生产操作的水平和效率，提高对生产过程的有效管理。在设置工艺平面时，要考虑到减少迂回往返，尽量将人物流路线短截，分开设置人物流通道，最大限度地降低交叉污染和混杂问题的风险，结合生产规模，要适应生产的实际规模和生产需求，保证原辅材料中间体和半成品存放区设置的合理性，提高工艺平面的布置效果，尽可能的减少运输过程中存在的污染和混杂风险，与相联系的生产区域靠近，采取集中布置的方式，保证动力区域集中在一起。在布置平面时，要结合无菌区的位置，合理设置其他相关的辅助功能间，优先以无菌生产区为主要的考虑重点，提高工艺布局的合理性[1]。

3. 合理使用设备

在设备使用中，要结合非最终灭菌无菌制剂生产要求，对车间工艺进行优化设计，合理的选择设备型号，根据生产批量选择相适应的设备容量、设备类型，与物料直接接触的位置是设备的内壁，该位置应耐消毒，具有一定的耐腐蚀性，平整、光滑，选择优质低碳的不锈钢材料的容器和工器具，进行无菌药品的生产。冻干粉针剂车间可引进自动的进出料系统，加强对污染问题的有效控制，对于存在高污染风险的操作，应在操作过程中，选择在隔离操作器内完成，无菌生产使用到的容器设备，应最大限度的降低污染风险，借助灭菌系统，用化学手段或物理方式杀灭物品中的微生物，降低物品中残留的活生物概率。例如常用的湿热灭菌法、干热灭菌法、除菌过滤法等，都是灭菌系统中常见的技术手段，能够针对非最终灭菌无菌制剂的车间工艺要求，实现有效的灭菌处理[2]。

结论：综上所述，非最终灭菌无菌制剂车间的工艺设计中，要结合具体的产品生产工艺流程、生产环境控制、工艺平面布局和生产设备应用，进行非最终灭菌无菌制剂的生产作业，提高非最终灭菌无菌制剂的生产质量，确保药品的质量安全。在车间工艺设计的各个环节，落实有效的设计优化措施，提高药品的生产质量管控水平，满足民众的用药需求，推进我国药品生产企业的稳定、可持续发展。

参考文献：

 [1]黄燕斌.无菌制剂生产工艺验证研究[J].机电信息,2018(32):1-9.

[2]陈康麟.非最终灭菌无菌制剂车间工艺设计的相关分析[J].化工管理,2017(32):44.