阿扎胞苷联合来那度胺治疗老年急性髓系白血病1例并文献复习

阿扎胞苷联合来那度胺治疗老年急性髓系白血病1例并文献复习

吕俊廷1  梁海燕2  宋香芋1 夏平方1 石曼1 姜朝晖1

广东省江门市中心医院血液内科，广东江门  529000； 广东省湛江中心人民医院血液内科，广东湛江  524000；

【摘要】 目的 探讨阿扎胞苷联合来那度胺对老年急性髓系白血病患者进行巩固及维持治疗的安全性及效果。方法 回顾性分析江门市中心医院1例采用阿扎胞苷联合来那度胺方案在巩固及维持期治疗老年急性髓系白血病患者的临床资料，并进行文献复习。结果 患者，74岁，男性，合并有高血压、糖尿病基础疾病，综合评估疾病属于预后不良，使用了低毒性的阿扎胞苷联合来那度胺进行巩固治疗，化疗后无明显毒副反应。结论 阿扎胞苷联合来那度胺治疗老年急性髓系白血病安全有效，具有更高的OS，值得纳入更多的高龄、具有不良预后因素的AML病例进行探索。

【关键词】 阿扎胞苷 来那度胺 老年急性髓系白血病

Azacytidine combined with lenalidomide in treatment of aged acute myeloid leukemia: a case report and literature review

Lv Junting, Liang Haiyan, Song Xiangyu, Xia Pingfang, Shi Man, Jiang Chaohui

Department of Hematology, Jiangmen Central Hospital, Jiangmen 529000, China;Department of Hematology, Central People's Hospital of zhanjiang, Zhanjiang 524000, China

Corresponding Author: Lv Junting,Email:26036521@qq.com

急性髓系白血病（acute myelomonocytic leukemia，AML）是一种以髓系原始细胞在骨髓、血液和其他组织中克隆性增殖，抑制正常造血而导致血细胞减少的异质性恶性血液病。阿扎胞苷联合来那度胺用以进行巩固及维持治疗的报道不多见，尤其是对于高龄、有基础疾病且预后不良的AML患者。现报告我院收治的1例使用阿扎胞苷联合来那度胺治疗高龄且预后不良的AML患者，并回顾相关文献，报道如下。

1 病例资料

患者男性，74岁，主因活动后心悸气促，发现血细胞减少于2020-05-05首次就诊于我院。既往史：有“高血压病、2型糖尿病”病史20年，控制可。入院体格检查：体温36.9℃，血压117/61mmHg，神志清，贫血貌，全身皮肤粘膜无出血点、瘀斑；颈部无抵抗；胸骨无压痛；双肺呼吸音减弱，未闻及明显干湿性啰音；心率87次/分，律齐，心音低钝；腹软，无压痛，无压痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常；四肢肌张力、肌力正常；病理征阴性。实验室检查：WBC 1.62×10^9/L，HGB 77g/l，PLT 157×10^9/L；血尿酸609.1μmol/L；血肌酐 192μmol/L。肝脾彩超未见异常。胸部CT：右肺上叶后段厚壁小空洞影，左肺上叶下舌段及左肺下叶炎症。骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生减低，原始及幼稚单核细胞占44%，该类细胞胞体多呈圆形或类圆形，胞核多呈规则类圆形，可见切迹/凹陷/扭曲，核染色质纤细粒网状，多见1-3个清晰核仁，胞浆量多少不一，多较丰富，染灰蓝色，POX阴性，NBE弱阳性，血片原始及幼稚单核细胞占3%，符合急性单核细胞白血病（FAB，M5b）。（图1）免疫分型：CD117+细胞占有核细胞总数约29.0%，其免疫表型为CD34+，CD117+，CD33+部分，CD13+，HLA-DR+，CD14-，CD64-，CD36-，CD56-，CD4-，CD19-，CD7-，CD5-，CD61-，CD71-。（图2）AML相关基因突变：BCOR 突变频率20.3%，DNMT3A 突变频率3.4%，ETV6 突变频率2.8%，IDH2突变频率12.8%，TET2突变频率8.9%。PML/RARα、AML1/ETO、MLL、CBFβ/MYH11等髓系常见融合基因均阴性。骨髓染色体核型：46，XY[20]。诊断为“1. 急性单核细胞白血病（BCOR 突变、DNMT3A 突变，高危，ECOG评分1级） 2. 高血压病（3级，很高危） 3. 2型糖尿病 4. 痛风发作 5. 慢性肾功能不全”。建议化疗治疗，患者因经济等原因拒绝化疗，给予控制血压、血糖，控制痛风发作，口服头孢丙烯抗感染等治疗后出院。

2020-07-22因活动后心悸气促进一步减重到我院就诊，伴头晕、耳鸣。血常规：WBC 0.84×10^9/L，GR# 0.17×10^9/L，HGB 58g/L，PLT 91×10^9/L；血肌酐203.0μmol/L。胸部CT：对比2020-06-22旧片：右肺上叶后段病变，考虑炎症，较前明显吸收；双肺少量炎症，较前吸收；左肺尖少许纤维增殖灶。因患者高龄，基础疾病较多，具有不良预后因素，拟定减低强度化疗，于2020-07-27予CAG［阿糖胞苷（Ara-C）+阿克拉霉素（ACR）+粒细胞集落刺激因子（G-CSF）］方案诱导缓解治疗。化疗后出现骨髓抑制，三系减少伴发热、咳嗽、气促，予联合抗感染、促粒系及巨核系造血、成分输血等处理，体温控制，骨髓造血逐渐恢复，2020-08-16 血常规：WBC 1.26×10^9/L，GR 0.68×10^9/L，HGB 82g/L，PLT 130×10^9/L，2020-08-18办理出院。因发热2天于2020-08-29住院，为低热，伴咳嗽、咳少量白色粘痰。血常规：WBC 3.14×10^9/L，GR# 2.50×10^9/L，HGB 76g/L，PLT 311×10^9/L；CRP 115.88mg/L；PCT 0.292ng/ml；血肌酐266.00μmol/L，血钾5.70mmol/L；2020-09-01胸部CT：对比2020-07-24旧片：左肺上叶舌段、右肺中叶、双肺下叶炎症，双肺下叶病灶较前明显进展。骨髓细胞学：原始单核细胞占3.5%；骨髓流式细胞学：CD34+细胞占有核细胞总数约3.5%，免疫表型为CD34+，CD117+，CD33+部分，HLA-DR+少量，CD15-，CD13+，CD56-。评估疾病状态为PR。给予积极抗感染、降血钾、维持电解质平衡等治疗，肺部感染好转后于2020-09-10出院。由于肺部感染及患者化疗意愿不强烈，未能按时化疗治疗。

2020-10-9返院进行化疗。血常规：5.49×10^9/L，HGB 84g/L，PLT 195×10^9/L；CRP 70.86mg/L；PCT 0.307ng/ml；复查胸部CT示右肺中叶、双肺下叶炎症，病灶较前增重。考虑患者肺部感染较前较重，身体基础素质较差，与患者及家属沟通后，于2020-10-10-予阿扎胞苷 100mgd1-5去甲基化治疗，2020-10-12加用来那度胺5mgd1-21。同时予哌拉西林钠他唑巴坦抗感染治疗。治疗后CRP明显下降，感染较前控制，化疗后无明显毒副反应于2020-10-19出院。2020-11-06返院治疗，血常规：WBC 6.01×10^9/L，GR# 3.70×10^9/L，HGB 85g/L，PLT 271×10^9/L；复查胸部CT示感染病灶较前显著吸收减少。再予阿扎胞苷100mg d1-5联合来那度胺5mg/d d1-21治疗，过程顺利，于2020-11-11出院。2020-12-14返院，血常规：WBC 1.38×10^9/L，GR# 0.31×10^9/L，HGB 81g/L，PLT 121×10^9/L；复查骨髓细胞学示原始单核细胞18.0%，疾病进展，于2020.12.16开始DCAG［地西他滨（DCA）+ Ara-C+ ACR+G-CSF］方案化疗。骨髓抑制期予成分输血、促造血、防治感染等相治疗后病情好转，骨髓抑制期解除后出院。2021-01-25复查骨髓细胞学：原始细胞占3%，骨髓流式MRD：见约4.7%的残留AML肿瘤细胞。疾病评估形态学缓解。2021-01-25再予阿扎胞苷联合来那度胺化疗。2021.02.26予阿扎胞苷联合来那度胺+半量CAG化疗，骨髓抑制期予成分输血、促造血等治疗好转后出院。其后患者未规律诊治，2022.01.19骨髓细胞学：原始及幼稚单核细胞占36.5%；骨髓流式MRD：见约40.2%的AML肿瘤细胞。AML进展。患者放弃治疗。

图1  患者骨髓涂片

图2 患者免疫分型结果

2讨论

AML是一种主要发生于老年人的恶性血液系统疾病，据美国国家肿瘤组织SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program)统计，在2015-2019年，诊断年龄中位数为68岁，其中＜55岁占23.9%，55-64岁占16.8%，≥65岁占59.4%；在2022年，新诊断的AML有20050人，死亡人数为11540；死亡年龄的中位数为73岁，≥65岁死亡人数占74.1%（2016-2020年）。1自20世纪70年代以来，5年总生存率（overall survival, OS）显著提高（从13%提高至55%），这得益于异基因造血干细胞移植（HSCT）和强化化疗（IC）方案的优化在年轻患者中取得了重大进展，然而老年患者的OS仍然很低，从8%提高到13%。2一般来说，老年患者随着年龄的增长，体能状态变差，心肺疾病、肾脏疾病等疾病患病率和严重程度都有所增高；而且不良的细胞遗传学和多药耐药表达在老年人中更为常见3。这些因素都是预后较差的相关因素。

老年AML患者的治疗策略包括IC、低强度化疗、去甲基化治疗和最佳支持治疗。美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐去甲基化药物作为遗传学不佳、分子标志物差或体能状态不佳的老年AML患者的首选治疗方法。4一项随机Ⅲ期临床研究，研究对象为中位年龄为75岁的原始细胞＞30%的老年AML患者，结果显示阿扎胞苷组（n=241）与常规治疗方案组（n=247，包含标准诱导化疗、低剂量阿糖胞苷或仅支持治疗）相比，具有更好的OS（10.4个月 vs. 6.5个月，P=0.10）。5另一项随机Ⅲ期临床研究，研究对象为中位年龄为70岁的原始细胞在20%～30%的老年AML患者，与常规治疗方案组（n=58，包含标准诱导化疗、低剂量阿糖胞苷或仅支持治疗）相比，阿扎胞苷组（n=55）获得的中位OS更优（24.5个月vs. 16.0个月，P=0.005），且与更短的住院天数相关（P＜0.0001）。6

Roy等人的研究首次证明免疫调节药（来那度胺、泊马度胺）通过诱导白血病细胞死亡并增加其对NK细胞介导的裂解的敏感性在AML中发挥抗肿瘤活性。7Pollyea团队一项使用阿扎胞苷联合来那度胺作为诱导缓解和后续治疗方案治疗初治老年AML患者的Ⅰ期临床研究，该研究纳入了18例老年AML患者，10例患者（56%）有应答，完全缓解（CRs）或不完全恢复血细胞计数的CRs比例为44%（7/16），中位缓解持续时间为6.2个月。8在该团队后续的临床研究中，阿扎胞苷（75mg/m2*7天）联合来那度胺（以5mg、10 mg、25 mg和50 mg每天逐步增加剂量，持续21天，6周一个周期）治疗老年AML患者，纳入了42例老年AML患者（中位年龄74岁），总缓解率为40%，缓解中位时间为12周，缓解持续时间为28周（范围4至＞104周）；≥3级毒性不常见，大多数不良事件为胃肠道、疲劳和骨髓抑制。

9两项研究均表明了序贯的阿扎胞苷联合来那度胺方案在初治老年AML患者中具有良好的临床和生物学活性。在北欧一项关于AML和高风险MDS的前瞻性多中心随机的Ⅱ期研究中，阿扎胞苷联合来那度胺组的总缓解率较阿扎胞苷单药组高（44% vs. 39%），骨髓CR率也比阿扎胞苷单药组高（28% vs. 17%，P=0.086），但最后分析显示在阿扎胞苷中加入来那度胺并不能改善高风险髓系肿瘤的结局。10

本案例中的患者为高龄、有高血压、糖尿病基础疾病，急性白血病危险分层为高危，综合评估疾病属于预后不良。该患者在诱导缓解期使用了减低剂量的化疗方案，随之而来的是严重的骨髓移植伴肺部感染，延迟了患者的巩固治疗时间，同时也降低了病患依从性，因此使用了低毒性的阿扎胞苷联合来那度胺进行巩固治疗。但由于经济等原因，患者有将近1年时间未进行治疗使疾病再次复发，从而放弃治疗。该患者从初次就诊至放弃治疗约20个月，与Fenaux研究6中常规治疗组比较，具有更高的OS。但我们这里只是个案的讨论，应纳入更多的高龄、具有不良预后因素的AML病例以探讨阿扎胞苷联合来那度胺方案是否更优于常规治疗方案。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明 吕俊廷：研究实施、论文撰写；梁海燕：数据整理，统计学分析；宋香芋、夏平方：数据采集，石曼、姜朝晖：研究指导

1.癌症统计事实：白血病-急性髓系白血病源于https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html.

2.Kantarjian H, Kadia T, DiNardo C,et al. Acute myeloid leukemia: current progress and future directions. Blood Cancer J 2021; 11(2): 41.

3.Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood 2006; 107(9): 3481-3485.

4.Network(NCCN) NCC. Acute myeloid leukemia (version 3.2022)available from: https://www.nccnchina.org.cn/guide/detail/305.

5.Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood 2015; 126(3): 291-299.

6.Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010; 28(4): 562-569.

7.Le Roy A, Prebet T, Castellano R, et al. Immunomodulatory Drugs Exert Anti-Leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities. Front Immunol 2018; 9: 977.

8.Pollyea DA, Kohrt HE, Gallegos L, et al. Safety, efficacy and biological predictors of response to sequential azacitidine and lenalidomide for elderly patients with acute myeloid leukemia. Leukemia 2012; 26(5): 893-901.

9.Pollyea DA, Zehnder J, Coutre S, et al. Sequential azacitidine plus lenalidomide combination for elderly patients with untreated acute myeloid leukemia.

Haematologica 2013; 98(4): 591-596.

10.Rasmussen B, Gohring G, Bernard E, et al. "Randomized phase II study of azacitidine +/- lenalidomide in higher-risk myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with a karyotype including Del(5q)". Leukemia 2022; 36(5): 1436-1439.

作者简介：吕俊廷，1978年4月，男，汉，广东省廉江市，医学硕士，副主任医师，血液病学

通讯作者：吕俊廷，Email：26036521@qq.com

基金项目：江门市医疗卫生领域科技计划项目（立项编码：2020YLA095）