药品注册核查中对技术转移方面的探讨

药品注册核查中对技术转移方面的探讨

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山东辰龙药业有限公司   山东 济宁 272300

摘要：近年来，中国制药业发展迅速，药品质量有所提高，但与审批注册申请有关的问题越来越突出，如注册申请信息质量差、企业重复申报率低和2008年5月，国家食品药品监督管理局颁布了《注册药品现场核查管理条例》(下称《核查条例》)，其中规定了行政事项、工作方法、核查内容、绩效原则等开发现场核查包括三个方面:药理学、药理学和临床试验。

关键词：药品；注册核查；技术转移

引言

技术转让是药品开发和生产的重要组成部分，是药品整个生命周期和质量体系的重要组成部分，也是确保药品安全、效力和质量的重要组成部分。成功的技术转让为药品生产、持续质量控制和促进持续改进奠定了基础。技术转让通常包括分析方法的技术转让、商品的技术转让和剂量的技术转让。近年来，通过国家药物管制制度和促进执行开发新药的政策，加强了药物机构内部和之间的技术转让。本文论述了近年来技术转让中常见的问题，并提出了在药物研究核查和现场注册方面技术转让的重要要点，以帮助制药研究和生产企业直观地理解和重视技术转让，进一步完善技术转让工作流程，确保药物从开发到生产的顺利实施。

1药品数据管理要求

药物数据通常是在药物研发、生产、经营和使用过程中记录和生成的所有原始数据(包括实际副本)，从而能够全面复制和评估药物活动以及随后的治疗所产生的信息。世界主要制药机构和国际组织发布了一套药品数据管理准则，我们的药品监督机构就《药品数据管理守则》举行了多次公开磋商，并发布了一份题为《药品记录和数据管理要求(试行)》的文件，其中包括主要准则和方法总体而言，药物数据管理涵盖药物生命周期的所有阶段，包括研究、开发、生产、流通和使用，特别强调数据的可靠性，即数据在其整个生命周期内的完整性、一致性和准确性这符合国家药物立法关于药物申报的真实性和一致性以及药物数据的可靠性的要求。《国外药物数据管理准则》要求药物生命周期各个阶段的数据符合《ALCOA+》的原则，即数据应具有追溯性、清晰性、同步性、原始性、准确性、完整性、一致性、可持续性和可获取性，并强调出于组织定位的原因，PIC/S组织对药品生产和流通所需的数据进行了汇编和解释，同时支持通过药物检查和自我测试以帮助记忆的形式对药品数据进行有效的可靠性评估。FDA和EMA通过提问和答复，解释了它们对CGMP药物数据可靠性的考虑和要求。MHRA(联合王国)出版的指南基本上符合世卫组织《数据可靠性PIC/S指南》，该指南旨在帮助用户遵守监管要求，并澄清联合王国的监管要求。我国颁布的记录和管理药品(试验)数据的要求涵盖药品的开发、生产、运营和使用，并要求整个过程真实、准确、完整和追溯性地处理需要报告的记录和数据除了GMP对药品生产链的数据和登记要求之外，研究与开发链也有明确的定义，最重要的是数据必须具有追溯性、清晰性、同步性、原始性、准确性、完整性、一致性、可持续性和可获取性。

表1药品监管机构及国际组织颁布的药品数据管理指南及办法

2技术转移常见问题分析

技术转让不足主要表现在以下方面:1 .法规主要是一些企业或研究开发机构对产品技术转让缺乏全面了解，研究不足。②关于质量体系，主要是由于对成功技术转让的重要性认识不足，需要在技术转让成功之前对要商业化的批量生产工艺进行核查，从而导致工艺核查出现偏差，而这种偏差是不可能的。③在质量控制领域，主要原因是由于检测方法转让不足、重复频率检测数据增加、缺乏有效管理数据的措施，难以对实验室的非规格数据进行调查。④检测方法由研发单位开发验证，但在生产企业使用前尚未转让和确认。技术转让报告不完整，主要体现在以下几个方面:①研发部门尚未形成向生产部门的技术转让报告。②研发单位没有形成整个生产工艺的技术转让报告，只提供了单项研究的综合报告。③开发单位没有形成技术转让报告，取而代之的是实验室研究报告、中间试验研究方案和中间试验研究报告，也没有分析中间试验结果与小试验结果之间的差异及其原因。

3药品注册核查策略

3.1事后核查具有局限性，应加大对造假的处罚力度

药物研发周期通常较长，这对于新药来说更为明显。欧洲制药业协会联合会(EFPIA)的统计数据表明，合成和销售新的活性成分平均需要12至13年时间。药品研制时间很长，在申报注册时，原研发人员可以离开公司，科研设备可能已经报废，原生产基地可能因加工等原因不复存在，原注册可能因保存不善而丢失 初步试验研究可能不符合现行的技术和规章要求，申报机构可能会改变、改写登记和提供虚假资料。 在现场视察中发现问题后，多数企业立即撤出，并在一段时间后再次申报，这无形地增加了执行行政法的成本，增加了人们的药品安全风险。对开发站点的审计主要包括审查开发过程的原始记录、核实过去的数据和站点、进行事后审计，从而使核实真实性变得更加困难。因此，一旦情况得到证实，出现了实际问题，就必须严格处理，加大处罚力度，增加企业的非法成本，制止假冒注册申请，有效维护药品来源国人民的安全。

3.2分析方法的转移和确认

分析方法的转让是技术转让的一个重要组成部分，目的是证明接收方实验室有能力成功地使用由外当事方实验室制定和验证的非法律分析方法测试样品，并确保检测结果与外当事方的结果相一致。核查要素要求确认、记录和报告分析方法的转让，并要求双方在实地核查时制定适当的分析方法转让方案和评估指标，以确保关键质量特性测试的稳定性和准确性，从而确保质量关于技术转让活动的内容，技术转让是一个精心规划和记录良好的过程，必须在良好的质量管理制度下进行，必须由训练有素、具有相关知识、数据复盖面广、管理复杂的人员执行。所有活动都要求转让方和接收方开展以下活动:转让关于分析方法和工艺的知识；确认和验证工艺；确认或重新验证分析方法；确定控制战略；管理变化和偏差；进行稳定性研究等。上述内容是对药品开发和生产进行实地核查的主要内容，也是对药品生产进行实地核查的主要内容。

3.3建立研发生产主体合规管理信息库

以研发生产主体为合规管理主体，系统整理和整合研发生产主体此前已同意的信息，对相关登记和监督检查进行审计，建立合规管理数据库和审查标准，提高合规性审查的相关性和准确性努力通过一个登记核查期对国内主要研发行为者的合规情况进行初步评估，并为今后的合规风险评估模式奠定基础。

结束语

关于药物管制机构，建议尽快公布技术转让技术准则，改进技术转让项目的程序和要求，并进一步指导研发单位和生产企业进行管制技术转让。使研发单位和制药公司能够更好地了解技术转让，不断改进药品质量管理系统和知识管理系统，进一步加强药品全生命周期管理，充分保证药品的安全、有效和质量可控。

参考文献

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