海南省药品上市许可持有人委托生产现场检查常见问题分析与探讨

海南省药品上市许可持有人委托生产现场检查常见问题分析与探讨

林昌文  郭先梅

海南省药品查验中心  海南海口  570216

摘 要：目的：对海南省药品上市许可持有人委托生产现场检查情况进行汇总分析，为海南省药品上市许可持有人委托生产监管提出建议。

方法：结合相关文件要求及委托生产现场检查发现的常见问题进行统计汇总， 对药品上市许可持有人委托生产现场检查常见问题进行汇总分析并提出建议。

结果：药品上市许可持有人委托生产现场检查中质量管理体系、机构与人员、药品生产全过程管理等方面仍存在问题。

结论 ：建议通过加强委托生产质量体系建设，完善质量风险管理机制，调整优化企业的机构组织架构，加强药品生产全过程管理，建立和完善跨区域监管的程序等，持有人应切实履行好药品安全的主体责任，保证委托生产前后产品质量。

关键词：药品上市许可持有人委托生产；常见问题；分析与探讨

近年来，国家陆续出台了药品上市许可持有人制度等法律法规，加强药品上市许可持有人落实药品安全质量主体责任，特别是近两年发布的《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定的公告（2022年第126号）》（2022年12月29日发布）、《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）》（2023年10月23日发布），是对药品上市许可持有人委托生产全过程管理的具体细化。本文结合海南省药品上市许可持有人委托生产现场检查情况，对现场检查中常见问题进行分析与探讨。

一、基本情况

2022年至2023年，我中心共完成了委托生产现场检查60家次，检查发现问题130项，常见问题集中在质量管理体系、机构与人员、药品生产全过程管理等方面。

二、现场检查发现的常见问题

（一）质量管理体系方面

现场检查发现的主要问题为：MAH企业建立的风险管理制度不完整，未能提供药品安全事件处置方案；《委托生产管理规程》仅规定对受托方进行委托生产前审核，未规定定期审核的要求；未建立共线产品风险评估相关管理规程及产品风险管理计划。

（二）机构与人员方面。

现场检查发现的主要问题为：企业生产负责人的资质和能力不能满足委托生产及安全管理的要求；药品质量管理相关的机构和关键人员职责描述不够明确；企业关键人员(如企业负责人等)非全职；企业建立的质量检验机构、人员与拟持有产品质量管理的需求不完全适应。

（三）药品生产全过程管理方面

现场检查发现的主要问题为：未对受托方提供的产品稳定性考察数据的关键项目（如有关物质、溶出度）变化趋势进行评估；持有人未对受托生产品种的共线生产情况进行评估。委托方未对受托方生产过程关键工艺参数的符合性及生产过程的合规性进行有效指导监督。

（四）委托生产协议内容方面

现场检查发现的主要问题为：委托加工合同与委托生产质量协议中约定的委托与受托事项不完整；未明确规定对受托方生产过程关键工艺参数的符合性及生产过程的合规性进行指导监督的内容；未制定委托产品的中间产品质量标准。药品委托生产协议未明确哪方负责原辅料和包材的采购、检验和留样以及成品的检验、留样、持续稳定性考察和产品质量年度回顾，未明确持有人负责年度报告，缺少纠正预防措施、委托生产与委托检验、自检等内容。

三、分析与探讨

（一）加强委托生产质量体系建设，落实委托主体双方责任。明确双方各自应当承担的产品质量安全责任和义务，保证委托生产的药品符合有关要求。同时关注药品生产场地变更，督促企业落实变更的相关规定，结合自身实际变更情况，充分考虑生产场地变更的关键工艺参数变化，特别是涉及多个关联变更情形，对变更内容进行风险分析并根据风险分类开展相应的变更研究，客观评估变更对药品的安全性、有效性及质量可控性产生的影响。

（二）调整优化企业的机构组织架构，确保关键岗位人员履职能力。明确各岗位的工作职责和资格要求，严格执行员工资质认证和考核制度，确保员工的资质符合要求。确保其质量负责人能够采取有效措施监督质量控制和保证体系的良好运行和持续改进，确保相关负责人在委托生产过程控制和药品质量控制的履职能力。

（三）加强药品生产全过程管理，对委托生产药品的情况加强监督检查。建议针对委托生产药品的情况，加强对受托方的监督和管理，监督委托生产过程质量管理规范执行，确保委托生产的药品按照批准的工艺组织生产和贮存。对共线生产情况进行评估，及时发现和纠正质量问题，定期审查并明确委托生产协议中的责任和义务，以确保双方都能够履行其职责，确保委托生产药品生产、检验等数据和记录真实、准确、完整和可追溯。

（四）充分利用风险评估结果，不断完善委托生产质量管理。督促相关企业落实好主体责任，提高企业在委托生产协议签订中的谨慎度，特别对委托生产的真空地带及质量管理盲区，委托受托双方应充分评估委托生产的风险及要求，通过定期审查及评估，制定纠正预防措施，持续健全药品委托生产质量协议，确保受托生产过程关键工艺参数的符合性及生产过程的合规性。

（五）建立和完善跨区域监管的程序，规避跨省监管风险。 药品委托生产双方很可能分属两地，监管区域扩大，监管企业复杂，相应的产品风险也提高，都导致监管变难，建议药品监管部门应及时出台相应的实施细则，使区域协作检查做到有法可依，有利于统一政策标准，实现了监管资源互通共享、检查人员互相派遣、提高检查效率、落实监管责任。

四、结语

本文结合海南省药品上市许可持有人委托生产现场检查常见问题和《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）》，提出加强委托生产质量体系建设，完善质量风险管理机制，调整优化企业的机构组织架构，加强药品生产全过程管理，建立和完善跨区域监管的程序等建议，持有人应切实履行好药品安全的主体责任，保证委托生产前后产品质量。

参考文献

[ 1 ] 黄志成，高敏，贝雷，等.药品上市许可持有人制度对药品监管工作的影响和思考[J].中国药事，2019，33（5）： 493-498.

[2]陆伟．药品上市许可持有人对药品全生命周期质量责任风险辨析及对策

研究[J]．现代商贸工业，2020，41(32)：118-122．

[3]谢金平，孙圆圆，彭楠，等．药品上市许可持有人(MAH)制度对现行监

管制度的影响及衔接建议[J]．中国卫生政策研究，2018，11(12)：1-6．