手性药物沙丁胺醇对气道平滑肌受体作用综述

手性药物沙丁胺醇对气道平滑肌受体作用综述

韩福平 

国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心

摘要：β2-肾上腺素受体是G 蛋白偶联受体家族的重要成员之一。本文以手性β2-受体药物沙丁胺醇为例综述了药物同分异构体R-和S-异构体对缓解气道炎症、气道狭窄等哮喘病症的不同效果，为深入了解不同同分异构体药物作用机制提供一定的理论基础。此外，通过比较，初步确定左旋体优于消旋药物，具有较好的治疗作用且副作用较少，药物的右旋体可能与消旋药物的副作用有关，为临床上合理的药物治疗提供一定的指导。

关键词：G蛋白偶联受体；手性沙丁胺醇；气道平滑肌；作用机制

1、引言

G 蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCRs),它具有七次跨膜结构域，因此也被称为7TMR[1]。80年代中期,Robert Lefkowitz和 Kobilka首次克隆出Beta肾上腺素受体的基因[2]。Kobilka研究组解析了结合激动剂的处于活性状态的人beta2肾上腺素受体的结构[3]。随后又解析Gαβγ-β2肾上腺素受体复合物的结构，已知的β-肾上腺素受体系统包括β1AR和β2AR两种，其中β2AR主要分布在支气管和血管平滑肌等生理活动中发挥重要作用。β2-肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇和沙美特罗作为哮喘及慢性阻塞性肺病的支气管扩张剂。

手性药物，是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。目前β2受体激动剂在临床哮喘治疗中应用广泛且种类较多。最常用的是短效药物沙丁胺醇和长效药物沙美特罗。β2受体激动剂的化学结构中大多含有手性碳原子，除了已开发上市的左旋沙丁胺醇外，其他多以消旋体形式应用于临床。一般来说，手性药物的左旋体对疾病具有治疗效果，而右旋体不仅没有治疗作用，甚至产生不良反应或副反应，但是左旋、右旋及消旋药物产生不同药效的具体作用机制还不清楚，需要进一步的研究来阐明。

2、手性β2-受体药物不同同分异构体对气道平滑肌的作用

气道狭窄和过敏炎症是气道疾病最主要的症状。支气管狭窄主要由气道平滑肌收缩导致的，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱会使细胞内钙离子含量升高和[3H]-肌醇磷酸盐的积累，从而引起平滑肌收缩。这与β2-肾上腺素受体受激活引起cAMP增加产生的效应相反。R-沙丁胺醇可使人气道上皮细胞中可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）mRNA表达增强从而抑制GM-CSFmRNA/蛋白的表达，R-沙丁胺醇通过iNOS来调节NO的量从而实现抗炎作用。S-沙丁胺醇会使iNOS信号表达强度下调，使NO产量降低，使其对GM-CSF的抑制作用减弱，有助于炎症的产生或加重。也使由各种抗原引起的炎症反应加重。人支气管平滑肌细胞的体外实验表明，R-沙丁胺醇抑制细胞内促进炎症的信号通路。而S-沙丁胺醇的作用与之相反，S-沙丁胺醇通过增加与气道狭窄通路相关的Giα-1蛋白的表达并增强此蛋白活性和降低参与气道扩张通路相关的Gs蛋白活性起到促炎作用导致气道狭窄。

通过在化学性质、药代学、药动学、体外细胞实验、体内动物实验及临床试验等多方面比较了R-与S-对哮喘等气道疾病的治疗效果的不同。可知R-沙丁胺醇具有很好的治疗效果且副反应比消旋药物少，初步认为S-沙丁胺醇具有促炎和增强气道高反应性的作用，但具体产生不同治疗效果的分子机理还需要进行更加深入的研究。

3、讨论

β受体激动剂包括非选择性的β受体激动剂如异丙肾上腺素及选择性心脏β1受体激动剂如多巴酚丁胺,选择性β2受体激动剂如沙丁胺醇等。β2受体激动剂是通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞等缓解哮喘症状。此类药物较多，可分为短效（作用维持4～6小时）和长效（维持12h）β2受体激动剂。短效β2受体激动剂常用的药物如沙丁胺醇（Salbutamol）和特布他林（Terbutalin）等。 长效β2受体激动剂如沙美特罗 （salmeterol）、福莫特罗 （formoterol）和班布特罗（bambuterol） 等。这些β1和β2AR激动剂虽然具有一定的选择性能够产生药效作用，但越来越多的研究表明是由于激动剂的选择性不是很高，它除了作用于目标受体外还会与其他受体相互作用，这也许就是长期服用β-肾上腺素受体激动剂药物产生副作用的原因。本文通过分析沙丁胺醇手性药物在气道平滑肌的作用效果的研究的综合分析，发现不同的异构体会产生不同的生理变化，激活不同的信号通路，使不同的细胞因子发生含量变化，从而产生不同的药物效果。通过对沙丁胺醇手性药物研究的分析与综述，可以为其他手性药物的开发提供一定的研究方法。如班布特罗右旋体具有增强呼吸道对过敏性抗原敏感性的作用从而加剧哮喘症状。将消旋体药物进行化学拆分，分别得到左旋体和右旋体。 R-BM作为rac-BM的一种拆分异构体,继承了rac-BM所有优点，如长效性、服用方便性、病人依从性、经济实惠性、以及数十年临床应用所证实的药物安全性等。更为重要的是，R-AL作为国家化学药物一类新药，相较于rac-BM,具有更强大、更持久的气道舒张作用，更显著的抗气道过敏性炎症的活性，以及更低的不良反应。这对手性药物的研究与开发具有重要的意义。

参考文献

[1] Lefkowitz RJ.The superfamily of heptahelical receptors. Nature Cell  Biol 2000;2:E133-6.

[2] EE Slater, IS Sigal, MG Caron, RJ Lefkowitz. Cloning of the gene and CDNA for mammalian

   β-adrenergic receptor and homology with rhodopsin. Nature vol. 321 1 may 1986.

[3] Søren G. F. Rasmussen,BT DeVree, DM Rosenbaum, FS Thian, TS Kobilka. Structure of a

nanobody-stabilized active state of the β2 adrenoceptor.Nature 469, 175–180 (13 January

2011)