肺部结节管理策略研究进展

肺部结节管理策略研究进展

于艳萍1 钱冰2

美年大健康大连公司医疗中心 辽宁 大连 116000

联勤保障中心第967医院胸外科     辽宁  大连 116000

【摘要】 探讨健康人群肺部结节筛查方法与健康管理，证明肺结节患者的结节直径越大，其病变为恶性的风险性越高，分叶、毛刺、血管集束征、胸膜凹陷征均提示结节可能出现恶性的风险，对肺结节进行精确评估并制定科学的随访策略在肺癌的防治中具有重要意义。

【关键词】肺结节 筛查  健康管理

早期肺结节患者无明显的临床表现，多于体检或其他疾病检查时被发现，可伴有轻微咳嗽、咯血现象，且存在恶性结节的风险，因此尽早进行诊断对疾病的治疗及预后具有重要意义。但在疾病的早期，无法根据结节的特征、大小进行确诊，进而耽误患者治疗时间。而近年来，临床研究发现，具有较高发病率的孤立性肺结节，在影像中呈现的最大直径小于 3 cm，单一的、与圆形或椭圆形相似的致密影，且不存在胸腔积液、肺不张、纵隔淋巴结肿大等。 

1.肺部结节的定义

肺部结节是指被肺内组织包绕的≤3 cm 的高密度结节，可单发或多发，不伴肺不张、肺门肿大和胸腔积液。单个、边界清晰的肺结节被称为孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN），若直径大于 3 cm 则称为肿块，而且常为恶性。肺结节可见于多种疾病，如结核瘤、炎性假瘤等良性病变或肺癌等恶性病变。在 CT 检查偶然发现和 LDCT 筛查肺癌的过程中，越来越多的肺部结节被发现，在高风险患者肺部结节预期检出率为 20%～60%，而实际上肺部结节 96% 以上都是良性。因此，对这些性质不确定肺部结节的管理面临巨大挑战，如何鉴别诊断成为肺癌筛查的重中之重。

2. 肺部结节的放射学评价

2.1 图像形态

胸部放射学检查可以提供肺部结节大小、形状、空洞、生长速率和钙化等信息，虽然这些放射学特征可以帮助确定病变是良性还是恶性，但这些特征都不是肺癌的特异性表现。如果肺部结节持续2年或更长时间处于稳定状态，结节良性的可能性大，当然也需要结合临床风险等因素决定随访策略；胸部 X 线片或肺部 CT 显示钙化通常表明病变是良性的，良性病变钙化模式通常为弥漫性、中心性、层状、同心和爆米花状，而点状或偏心模式与恶性肿瘤相关。虽然大多数实性肺部结节边界平滑清晰提示是良性，但这些特征不是良性结节的特异性表现。随着人们对 CT 认知度的提高，对肺结节筛查重视度的增加，肺结节的检出率也随之上升。肺部结节的定性是实施治疗的关键，健康管理中心通过肺结节临床信息收集、结节危险度评估，再联合临床医生对影像学资料的分析判断，可以降低漏诊及误诊概率[1-2]。

2.2 结节大小　

对于直径不到1 cm 的肺部结节，恶性肿瘤总体发生率相对较低。7 个肺癌筛查试验发现结节直径<5 mm 的患者恶性肿瘤发生率为0～1%，结节直径为5～10 mm 时发生率为 6%～28%，结节直径为 11～20 mm 时发生率为 33%～64%，结节直径>20 mm 时发生率为 64%～82%。

2.3 结节增长速度　

体积倍增时间（DT）是结节体积加倍所需的时间。多数恶性肺部实性结节 DT在 30～400 d，直径增加约 26%。利用 DT 可以区分结节的良恶性。例如，DT 少于 20～30 d 的结节通常是急性感染；DT>450 d，生长缓慢的结节可能是良性的。研究发现 3 个月和 1 年随访期间肺部结节 DT<400 d 是恶性肿瘤的强预测因子。过去认为胸部影像结节 2 年未发生改变可以确认为良性结节，然而这种基于生长测量的结节分类最近受到了挑战[3-5]。

2.4  生物标志物

使用生物标志物非侵入性检查联合排除恶性肿瘤将是处理大量肺部结节的优化策略，并可能协助早期诊断肺癌。

2.4.1   传统血清肿瘤标志物　

癌胚抗原（CEA）可用于肿瘤发展的监测、疗效判断和预后估计，在肺腺癌Ⅲ期以上的阳性率及特异性很高，但对于早期诊断并不敏感，不适于在肺癌早期筛查诊断中单独使用。细胞角蛋白片段 19（CYFRA21.1）对非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是肺鳞癌有较高诊断价值。鳞状细胞癌抗原（SCCA）浓度与鳞状细胞癌的分化程度有关。

2.4.2  液态活检　

随着分子生物学研究进展，“液态活检”的概念应运而生，液态活检是指运用敏感的血液学检测方法，在血细胞中检测并分析潜在的肿瘤细胞，也就是通过血液检测代替肿瘤组织检测，这是目前探索肿瘤检测的热点。

2.4.2.1Micro RNA（miRNA)

miRNA 是真核生物中一类长度约为 19～22 个核苷酸的参与基因转录后水平调控的小分子非编码 RNA，与靶基因 3′端非编码区不完全配对，从而调控靶基因 mRNA 的翻译，在肺癌的发生发展过程中 miRNA 表达会出现失调。miRNA 不仅可以在石蜡包埋组织和体液中保持稳定，而且在血清和血浆中也可以稳定存在，这一特性使循环 miRNA 有望成为一种新型分子标志物，为肺癌的早期分子诊断开辟新的领域

[4-7]。

2.4.2.2循环 DNA 检测

2.4.2.2.1突变致癌基因及抑癌基因

基因测序表明肺癌是一种基因高突变型肿瘤。

2.4.2.2.2循环肿瘤 DNA 甲基化（ctDNA)

DNA 甲基化改变常发生于肿瘤形成过程，包括全基因组水平DNA 低甲基化和 CpG 岛高甲基化。肿瘤组织中全基因组水平 DNA 低甲基化可以激活原来保持沉默的原癌基因表达，而高甲基化使 DNA-转录受到抑制，使经典抑癌基因、细胞周期调控基因和 DNA错配修复基因不表达或低表达从而引发肿瘤。由于 DNA 甲基化发生在癌前病变和癌变早期，而且可以通过 PCR 扩增检测微量的 DNA，因此可能成为肺癌早期诊断的理想标志物。

2.4.2.2.3循环肿瘤细胞检测（CTCs）

肿瘤原发灶或者转移灶中具有转移倾向的一类肿瘤细胞迁移入血称之为 CTCs。研究表明 CTCs 与肿瘤分期密切相关，对肺癌诊断具有潜在的应用价值[8-9]。

2.5 支气管镜检查

纤维支气管检查及活检仍是确定肺部结节是否恶性的重要手段。当结节直径<2 cm 时，普通支气管镜活检敏感性仅为 10%～20%。

2.5.1  支气管镜超声（EBUS）　

大量外周 SPN 被发现，经支气管肺组织活检术（TBLB）可以帮助明确 SPN 的性质，而常规支气管镜仅能到达 4～5 级支气管。

2.5.2  电磁导航支气管镜（ENB）

 ENB 以电磁定位技术为基础，结合计算机虚拟支气管镜与高分辨率螺旋 CT 的特点，可准确到达常规支气管镜无法到达的肺外周病灶或进行纵隔淋巴结定位，又可获取病变组织进行病理检查，对肺癌早期筛查的小结节活检具有明显优势。

2.5.3  光学相干断层扫描（OCT）

 OCT 是一种高分辨率成像模式，可以将组织微结构数量级放大显示，并实时显示内镜下黏膜的病理变化，对早期肺癌的诊断具有重要意义。

2.5.4  窄带成像支气管镜（NBI）

 NBI 是一种图像增强技术，使用蓝色（415 nm）和绿色（540 nm）两种特定波长光线照射组织，由于血红蛋白的峰值光吸收发生在这些波长处，因此这种照明方法可强化浅表毛细血管（蓝色）和深层黏膜下血管（绿色）。NBI 主要用于肺癌早期异常血管增生的检测。研究显示 NBI 在气道癌前病变评估的敏感性、特异性和诊断优势高于自动荧光支气管镜（AFB）[10]。

综上所述，患者结节直径大小、分叶、毛刺、血管集束征、胸膜凹陷征对结节良性与恶性判断具有一定的价值，而患者的年龄分布、结节位置、空泡征与结节的良性与恶性之间无明显相关性。对孤立性肺结节的精准评估和有效管理，既可避免过度诊断、过度治疗增加受检者的焦虑心理，又可以防止对恶性结节的放任自流而发展成晚期肺癌。因此对肺结节性质的科学评估和合理的随访策略，在肺癌防治中具有重要作用。

参考文献：

[1]杨钊, 叶兆祥. 肺癌筛查中的问题和研究进展. 国际医学放射学杂志, 2015, 38(6): 544-547.

[2]中华医学会呼吸病学分会肺癌学组，中国肺癌防治联盟专家组.肺部结节诊治中国专家共识. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(4):249-254.

[3]许文景, 黄冬云, 陈平, 等. microRNA-Let-7a 在肺癌患者中的表达及其抑癌机制的探讨. 中国免疫学杂志, 2016, 32(2): 234-238.33

[4]蒋幼凡, 庞久高 , 薛亚梅. 肺癌患者血清及支气管冲洗液中 EGF的含量. 重庆医科大学学报, 2000, 25(3): 169-171.

[5]唐纯丽, 罗为展, 钟长镐, 等. 径向超声联合虚拟导航引导肺活检对肺外周结节的诊断价值. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(1): 38-40.

[6]彭彦;王燕;李峻岭;郝学志;胡兴胜.血清NSE、ProGRP和LDH在小细胞肺癌诊断治疗中的作用. 中国肺癌杂志,2016

[7]杨焱;南奕;屠梦吴;王继江;王立立;姜垣.《2015中国成人烟草调查报告》概要. 中华健康管理学杂志,2016

[8]许文景;黄冬云;陈平;徐兴祥.microRNA-Let-7a在肺癌患者中的表达及其抑癌机制的探讨. 中国免疫学杂志,2016

[9]杨钊;叶兆祥.肺癌筛查中的问题和研究进展. 国际医学放射学杂志,2015

[10]胡洁;洪群英.肺部结节诊治中国专家共识. 中华结核和呼吸杂志,2015