益生菌与呼吸系统疾病的相关性研究进展

益生菌与呼吸系统疾病的相关性研究进展

刘亚男

内蒙古医科大学附属医院，内蒙古自治区呼和浩特市 010010；

[摘要]微生物组存在于整个呼吸道和肠道，在呼吸系统中起到调节免疫功能和维持组织稳态的重要作用，进一步影响肺部健康和呼吸系统疾病。益生菌作为重要的微生态制剂，具有维持宿主微生物群落平衡和调节免疫反应的作用，在多种肺部疾病中展现出了明显的优势。本综述回顾了益生菌在常见呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、肺癌、呼吸机相关性肺炎（VAP）、急性呼吸窘迫综合征、新型冠状病毒肺炎）中的有益作用，希望为呼吸系统疾病提供有效的新治疗策略。

[关键词]  慢性呼吸系统疾病;益生菌;作用机制;治疗

Research progress on the correlation between the microbiome and critical diseases

Liu Yanan 1

1 The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot City, Inner Mongolia Autonomous Region, 010010

[Abstract]The microbiome is present throughout the respiratory tract and intestines, plays an important role in regulating immune function and maintaining tissue homeostasis in the respiratory system, further affecting lung health and respiratory diseases. As an important microecological preparation, probiotics can maintain the balance of host microbial community and regulating immune response, and have shown obvious advantages in a variety of lung diseases. This review reviews the beneficial effects of probiotics in common respiratory diseases (chronic obstructive pulmonary disease, asthma, lung cancer, ventilator-associated pneumonia (VAP), acute respiratory distress syndrome, novel coronavirus pneumonia), with the hope of providing effective new treatment strategies for respiratory diseases.

[Keyword] Microbiome; Critical illness; Mechanism of action; therapy

    益生菌被定义为摄入足够剂量时为宿主提供健康益处的活微生物，具有维持宿主微生物群落平衡和调节免疫反应的作用，同时益生菌可以通过肠道器官轴影响肠以外的其他器官。越来越多的研究证明益生菌可以在人类健康和疾病的发生发展中起重要作用，同样益生菌也逐渐被运用于呼吸系统疾病。本文旨在综述益生菌在慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、肺癌、呼吸机相关性肺炎（VAP）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、新型冠状病毒肺炎中的研究进展。

1.益生菌作用机制

宿主体内存在丰富的益生菌，在促进宿主健康的方面发挥重要作用，主要的作用机制包括以下三种：益生菌产生细菌毒素或毒力基因直接产生抗菌活性抑制病原菌生长，通过调节信号通路增强上皮屏障功能减少病原菌附着和定植，通过调节宿主先天性和适应性免疫反应发挥菌株特异性局部和全身效应[[1]]。

免疫调节活性是益生菌最重要的功能之一，其作用机制尚不完全清除。对益生菌免疫反应的研究通常被认为是具有菌株依赖性的，其中差异是由益生菌细胞壁中存在的蛋白质和糖类不同、DNA不同、以及菌株代谢物不同导致的。但总体而言，益生菌可以与淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞、以及肠上皮细胞的相互作用发挥免疫调节活性。研究表明，益生菌可以通过诱导B细胞克隆扩增，增加分泌型免疫球蛋白A（sIgA）分泌以改善肠道免疫功能。其中，乳酸杆菌可以刺激调节性T细胞产生转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）和IL-8，提高以Toll样受体2（TLR2）依赖的IL-6水平，从而诱导所有产生IgA的B细胞的克隆扩增，以释放sIgA。双歧杆菌则有利于IL-10和TGF-β的过表达，刺激sIgA的产生，同时有利于Treg细胞分化，活化T淋巴细胞和NK细胞，以提高黏膜和全身免疫力，限制病原菌肠道定植。

2.益生菌在呼吸系统中的研究

微生物生态失调存在于各种疾病的发病过程中，包括慢性呼吸系统慢性疾病和重症疾病，其中菌群紊乱与疾病进展有关。肺结构的病理生理变化和黏膜清除机制与微生物生态失调有关，而生态失调可能通过上调炎症信号或抑制抗炎介质的产生导致病原体在疾病中起到致病作用。对呼吸系统疾病的微生物群靶向治疗已经成为一种新的辅助手段，相关研究综述如下。

2.1慢性阻塞性肺疾病

COPD是肺部微生物组影响呼吸系统疾病进展的重要例子。在稳定型COPD患者中潜在致病微生物（如肺炎链球菌）的存在与中性粒细胞和炎性因子（如IL-8）在气道中的表达增加之间存在密切关联[[2]]。最近的一项研究表明，在COPD小鼠膳食中补充鼠李糖乳杆菌和短双歧杆菌可预防气道炎症和肺损伤，研究中提到益生菌可以减少小鼠肺泡灌洗液（BAL）中的细胞数，恢复细胞因子和趋化因子之间的平衡，从而避免肺泡增大和胶原蛋白沉积[[3]]。

2.2哮喘

过敏性疾病的发病率增加正在迅速成为主要的全球性健康问题。许多研究着眼于哮喘的气道微生物组上，其中下气道微生物组的组成与哮喘患者的独特临床特征有关，包括支气管反应性和严重程度。在哮喘小鼠模型中，罗伊特氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌可降低气道高反应性和肺组织炎症，同时降低BAL中的炎性细胞数量[[4]]。而在临床研究中发现，益生菌可以控制过敏反应，如IgE水平、白细胞计数、Th1/Th2比率等，此外益生菌还可以增加调节性T细胞（Treg）活性，而Treg活性可以调节过敏性炎症的严重程度[[5]]。但遗憾的是，先前的研究仍然集中在“益生菌对于预防哮喘是否有效”的问题上，目前尚未有研究指出益生菌再治疗哮喘过程中正确的使用时间、剂量和适应的人群。

2.3肺癌

    肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因。微生物群通过不同水平和各种机制参与肺癌的生物学。一项肺癌患者的研究表明，肠道微生物群与TNM分期和原发肿瘤大小之间存在相关性[[6]]，其中局部细菌负荷增加和肺部微生物群组成改变刺激了IL-17的产生，促进了中性粒细胞和IL-22以及其他促进癌细胞增殖的效应分子的活化和浸润，而无菌或抗生素处理的小鼠则显著减少了肺肿瘤的生长[[7]]。益生菌可以通过恢复肠道微生物群改善肿瘤免疫力，同时益生菌表现出与细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）抑制剂相同程度的抗肿瘤能力，而与PD-L1抑制剂联合使用可以消除小鼠的肿瘤生长。此外使用干酪乳杆菌具有抑制肿瘤细胞增殖、对抗肿瘤细胞活性、减少化疗的毒副作用、改善肺癌预后的作用[[8]]。

2.4呼吸机相关性肺炎

    呼吸机相关性肺炎（VAP）被认为是重症监护病房（ICU）中最常见的获得性感染，具有高发病率和高死亡率。口咽部和肺部的微生物群已被证实与VAP的发生有关，益生菌成了一种新的治疗策略。但不幸的是，益生菌应用于VAP中的结果存在矛盾性。一些研究表明益生菌干预治疗可以将VAP的风险降低25-30%，随后进行mate分析也证明了VAP的有效性[[9]]，但一项大型多中心临床研究发现，使用益生菌后并未降低VAP的发生率[[10]]。一项涉及4893名患者的Mate分析指出益生菌虽然可以降低VAP的发生率但相关文献总体质量较低，而在减少ICU住院时间和抗生素使用时间方面证据较为充足[[11]]。当前研究存在争议性，任何关于益生菌的研究设计、类型、持续时间都存在重大差异，因此益生菌的在VAP中的使用仍需谨慎。

2.5急性呼吸窘迫综合征

ARDS是由脓毒症、创伤、输血等因素引起的严重并发症，通常表现为肺泡炎症、损伤和肺水肿，这些表现被认为与肺微生物组改变密切相关。Kyo等人分析ARDS患者BLA的肺部微生物组后发现ARDS患者的肺部细菌负荷增加，α多样性显著降低[[12]]。Dickson等人则发现肺部微生物组内富含肠道细菌，并可预测危重患者的预后[[13]]。有研究表明信号传导及转录激活蛋白4（STAT-4）相关的Th4细胞因子可以放大ARDS的促炎反应，而在ARDS小鼠模型中使用鼠李糖乳杆菌可以减少肺部炎症细胞的数量、Th17和Th4细胞因子的分泌、抑制STAT3和STAT4表达以减轻急性肺部炎症[[14]]。也有研究发现，鼠李糖乳杆菌GG菌株对PM2.5暴露的肺损伤大鼠模型也具有保护作用，其中益生菌治疗后肺组织的炎症浸润缓解，并可促进Th17和Treg细胞平衡，抑制IL-6、IL-1β表达，增加抗炎因子IL-10的浓度，同时增加有益细菌丰度、降低炎症相关的细菌丰度[[15]]。

2.6新型冠状病毒肺炎

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARA-CoV-2）导致的，最近大量关于COVID-19的微生物组研究表明，SARA-CoV-2可以通过血管紧张素转化酶2（ACE2）感染肠上皮细胞，诱导促炎趋化因子和细胞因子产生

[[16]]，导致急性肠道炎症及肠道微生物群失衡，同时肠道微生物群失衡与ARDS相关，重症者可进展为ARDS[[17]]。而ACE2可以成为COVID-19预防和控制潜在靶标，可溶性ACE2进入体内可以对RAAS系统进行负反馈调节，减缓病毒进入细胞的速度，减少病毒传播保护肺部，研究发现副干酪乳杆菌可以作为人类ACE2的载体增加血清和组织ACE2活性，抑制病毒复制起到肺保护作用，同时副干酪乳杆菌也可以对乳铁蛋白的抗病毒免疫活性产生积极影响[[18]]。

3.总结

综上所述，益生菌是一种潜在的针对微生物组的治疗手段，具有促进免疫功能和调节炎症反应的作用。越来越多的证据支持益生菌通过多种信号通路调节呼吸道免疫反应，尽管在一些疾病中存在矛盾的论点，但益生菌的菌株种类、剂量、使用时长和适用人群不同均会导致不同的结果。目前益生菌在预防和治疗疾病过程中表现出了明显的潜力，但由于菌类繁多，尚无法形成统一的定论，并且益生菌对肺部影响的确切机制以及益生菌调节免疫反应的许多方面仍然在很大程度上是未知的。未来，我们有必要继续细化研究益生菌及其相关衍生物如何维持微生物群稳定、平衡肠道和肺部免疫，以提高我们对微生物组在肺部疾病中的作用的理解，并为呼吸系统疾病提供有效的新治疗策略。

参考文献

作者简介：刘亚男（1998.12—），女，汉族，河北邢台市(籍贯)，硕士研究生（学历），在读（当前职称），研究方向：重症医学（具体专业），通讯邮箱：liuyanan6543@163.com

[1]Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, et al. Using Probiotics to Flatten the Curve of Coronavirus Disease COVID-2019 Pandemic.[J]. Frontiers in public health,2020,8:186.

[2]Qu L, Cheng Q, Wang Y, et al. COPD and Gut–Lung Axis: How Microbiota and Host Inflammasome Influence COPD and Related Therapeutics [J]. Frontiers in Microbiology,2022,13:868086.

[3]Aimbire F., Carvalho J. L., Fialho A. K.,, et al. Role of probiotics Bfidobacterium breve and Lactobacillus rhmanosus on lung inflammation and airway remodeling in an experimental model of chronic obstructive pulmonary disease[J]. European Respiratory Journal,2019,54(s63):PA2452.

[4]Wu Z, Mehrabi Nasab E, Arora P, et al. Study effect of probiotics and prebiotics on treatment of OVA-LPS-induced of allergic asthma inflammation and pneumonia by regulating the TLR4/NF-kB signaling pathway.[J]. Journal of translational medicine,2022,20(1):130-130

[5]Vliagoftis H, Kouranos VD, Betsi GI, et al. Probiotics for the treatment of allergic rhinitis and asthma: systematic review of randomized controlled trials. [J]. Anna Aller Asthma Immunol. 2008,101:570–579.

[6]Otoshi T, Nagano T, Park J, et al. The Gut Microbiome as a Biomarker of Cancer Progression Among Female Never-smokers With Lung Adenocarcinoma. [J]. Anticancer research,2022,42(3):1589-1598.

[7]Jin C, Lagoudas GK, Zhao C, et al. Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells. [J]. Cell. 2019;176(5):998-1013.

[8]Pizzo F, Maroccia Z, Hammarberg Ferri I, et al.Role of the Microbiota in Lung Cancer: Insights on Prevention and Treatment. [J].International Journal of Molecular Sciences,2022,23(11):6138.

[9]Ji T, Zhu X, Shang F, et al. Preventive Effect of Probiotics on Ventilator-Associated Pneumonia: A Meta-analysis of 2428 Patients. [J].Ann Pharmacother. 2021;55(8):949-962.

[10]Jennie J ,Maureen M ,François L , et al. Effect of Probiotics on Incident Ventilator-Associated Pneumonia in Critically Ill Patients: A Randomized Clinical Trial.[J]. JAMA,2021,326(11):1024–1033

[11]Cheema HA, Shahid A, Ayyan M, et al. Probiotics for the Prevention of Ventilator-Associated Pneumonia: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials[J]. Nutrients,2022,14(8):1600.

[12]Kyo M, Nishioka K, Nakaya T, et al. Unique patterns of lower respiratory tract microbiota are associated with inflammation and hospital mortality in acute respiratory distress syndrome.[J]. Respiratory research,2019,20(1):246.

[13]Dickson RP, Schultz MJ, van der Poll T, et al. Lung Microbiota Predict Clinical Outcomes in Critically Ill Patients.[J]. American journal of respiratory and critical care medicine,2020,201(5):555-563. C

[14]Olimpio F, Carvalho J, Kaminsky V, et al. Lacticaseibacillus rhamnosus attenuates acute lung inflammation in a murine model of acute respiratory distress syndrome: Relevance to cytokines associated to STAT4/T-bet and STAT3/RORɣt".[J]. Microbial pathogenesis,2022,173(PA):105831.

[15]Wu Y, Pei C, Wang X, et al. Probiotics ameliorates pulmonary inflammation via modulating gut microbiota and rectifying Th17/Treg imbalance in a rat model of PM2.5 induced lung injury.[J]. Ecotoxicology and environmental safety,2022,244. 114060.

[16]Effenberger M., Grabherr F., Mayr L., et al. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COVID-19.[J]. Gut,2020,69(8):1543–1544

[17]Lake M.A. What we know so far: COVID-19 current clinical knowledge and research.[J]. Clinical medicine (London, England),2020,20(2):124–127

[18]Salaris C, Scarpa M, Elli M, et al. Lacticaseibacillus paracasei DG enhances the lactoferrin anti-SARS-CoV-2 response in Caco-2 cells.[J]. Gut microbes,2021,13(1).:1961970.