肠道微生物群与炎症性肠病的关联

肠道微生物群与炎症性肠病的关联

邓素鑫

（赣州市人民医院/南方医科大学南方医院赣州医院消化内科 江西 赣州 341000）

【关键词】青年人；幽门螺旋杆菌感染；反流性食管炎；相关性

炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）是一组由多因素引起的、免疫系统介导的异质性和炎症性疾病，主要表现为两种临床疾病（克罗恩病和溃疡性结肠炎），呈慢性复发、缓解的周期性改变且需终身治疗，对患者的心理和生理均产生巨大的负面影响[1]。人类肠道微生物群是一个高度复杂、多样化且时刻运动的微生态系统，包括细菌、真菌、病毒、古菌和原生动物，其基因数量超过人体基因数量的100倍，是一个能适应肠道环境并与人体互补的庞大基因组，可进行如多糖发酵和维生素合成等多种代谢活动，多方面参与人体的生理功能，并与多种疾病的发生发展密切相关[2]。大量研究发现，IBD是黏膜免疫系统失调和肠道上皮屏障功能受损的综合结果，其易感性及基因多态性大多与人体肠道微生物群有关，且肠道微生物群的改变是引发慢性炎症的关键。

1 肠道微生物群概况

人体内是一个由细菌、真菌、病毒、古菌、真核生物等构成的大的生态系统，统称为微生物群落。微生物广泛分布于人体的皮肤、口腔、唾液、肺泡、阴道、肠道等器官中。其中肠道中的细菌数量约有1013个，为人体细胞数量的10倍，其中95%为厌氧菌[3]。肠道微生物群落参与到人体内部器官的发育、营养、黏膜免疫反应等多项生理功能中，在IBD、过敏、自身免疫性疾病、糖尿病、肥胖、痴呆、心血管病、神经系统疾病中患者与健康人群存在显著差异。在炎症、缺氧等应激状态下，遗传易感人群的肠道微生物与宿主之间的免疫平衡一旦被破坏，就会导致相关疾病的发生。

2 肠道微生物群在IBD中的作用

2.1肠道微生物群的破坏诱发IBD的发生

肠道微生物群通过调节免疫反应、抑制多种炎症反应通路、调节自噬、提高肠道黏膜屏障的稳定性等机制影响IBD的发生与发展。一旦肠道菌群遭受三重环境打击，上述调节功能将被破坏，留下永久性疾病易感伤害[4]。第一重打击在胚胎时期和产前已经发生，即IBD易感性基因早在受孕时就已形成，受孕时子宫内环境会引起肠道微生物的永久性改变以致影响胎儿出生后的身体状况，胚胎时期母体不良的饮食模式会对胎儿的表观遗传学产生影响，从而诱发结肠炎易感性，这种影响比出生后的影响更大[5]。第二重打击来自于出生后前3年，肠道微生物在出生后迅速进化，3岁左右达到相对稳态并与成人相似，特别是在2岁前直接和反复使用抗生素会显著增加日后罹患IBD概率[6]。第三重环境打击对于IBD的发病更为重要，如感染念珠菌等细菌，在某些情况或疾病触发下发生克罗恩(Crohn′s disease, CD)或溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。IBD患者肠道生态失调导致的损害会出现在生命的任何阶段[7]。

2.2 IBD患者的肠道微生物群特征

UC患者肠道微生物群的丰富度、均匀度和生物多样性均显著降低。UC患者活动期与缓解期的alpha多样性无差异。与健康人群比较，UC患者活动期的肠道致病菌及有益菌丰度发生显著变化，以变形杆菌门、梭杆菌属和毕洛伊拉菌属比例增加为主要表现，UC患者缓解期的菌群丰度及比例更接近健康人群。有研究显示，UC患者肠道中厌氧菌种类减少，兼性厌氧菌增加[8]。UC患者中乳杆菌科、瘤胃球菌、类杆菌、普雷沃特氏菌对肠道健康具有一定促进作用，与疾病的严重程度呈负相关性。除细菌外，UC患者的多种病毒功能发生显著变化，特别是噬菌体的功能在UC患者中显著增加。

3肠道微生物群的代谢产物在IBD中的作用及相关机制

肠道微生物群在进行代谢活动的同时，会通过发酵产生大量代谢产物，如短链脂肪酸（short chain fatty acids,SCFAs）、色氨酸（tryptophan,Trp）及吲哚衍生物、胆汁酸、多聚胺和三磷酸腺苷（ATP）等。这些小分子物质可以从头合成，也可以通过饮食或人体来源的化合物进行补充。肠道微生物产生的代谢物可以进入体循环，这说明其比细菌在人体中的分布更加广泛。蛋白质组学和代谢组学的兴起和发展，让人们发现这些代谢产物对人体产生重要且多样的影响，并在多种疾病的发生发展中扮演主要角色，故提出了肠道微生物-代谢-免疫轴这一概念，这些代谢物与IBD的联系尤为紧密[9]。

3.1 SCFAs

SCFAs是厌氧微生物在肠道中发酵膳食纤维，产生的主链含1～6个碳原子的脂肪酸，主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成。其中拟杆菌门细菌产生大部分的乙酸盐和丙酸盐，而厚壁菌门细菌是丁酸盐的主要生产者。SCFAs是结肠上皮和外周组织的能量底物，结肠上皮主要利用丁酸盐，外周组织主要利用乙酸盐和丙酸盐。丁酸盐在结肠上皮黏膜中大量代谢，剩余部分由肝脏降解；而丙酸盐和乙酸盐几乎完整地穿越上皮组织到达肝脏，丙酸盐在肝脏中被降解，而乙酸盐则进入体循环

[10]。也有一些证据表明SCFAs具有促炎症作用，产生这种差异的原因可能是厌氧部位存在导致感染的微生物，随着肠上皮完整性的丧失，局部存在的高浓度SCFAs可能导致中性粒细胞聚积和炎症的加重。在急性T细胞介导的炎症过程中，SCFAs通过代谢重组增强了CD4+T细胞效应物的功能，导致肠道屏障被破坏和肝损伤[11]。虽然有不同的结果出现，但是现有研究仍证明SCFAs具有治疗IBD的巨大潜力，需要进一步的研究来阐明SFCAs补充剂的功效，并分析最佳补充SFCAs的途径和补充形式。

3.2胆汁酸

胆汁酸是胆固醇分解代谢的最终产物，通过多种氧化和羟基化机制在肝脏中合成。在人体由肝脏合成的胆汁酸被称为初级胆汁酸，包括胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）。当人体摄入食物，初级胆汁酸被释放出来以促进饮食中脂质的吸收。主要胆汁酸通常与牛磺酸或甘氨酸结合，并从回肠重新吸收。然而，表达胆盐水解酶的细菌会使胆汁酸解耦联，从而阻止小肠的吸收。一旦解耦联的胆汁酸到达结肠，它们被肠道微生物群进一步转化为次级胆汁酸，这些次级胆汁酸包括脱氧胆酸（DCA）、熊去氧胆酸（UCA）、熊脱氧胆酸（UDCA）和石胆酸（LCA)[15]。肠道微生物群变化导致的胆汁酸失调被认为是IBD的病因。虽然没有发现胆汁酸失衡在IBD发病机制中的决定性作用，但胆汁酸通过抗炎和维护肠道黏膜屏障等功能参与调节IBD。胆汁酸通过胆汁酸-维生素D受体轴维持维甲酸受体相关孤儿受体γ+（RORγ+）Treg细胞活性，在DSS诱导的结肠炎中发挥保护作用[12]。Hang等[13]进一步研究发现，LCA有两个不同的衍生物3-oxo LCA和isoallo LCA,3-oxo LCA通过直接结合关键转录因子RORγ+Treg细胞来抑制Th17细胞的分化；isoallo LCA通过产生线粒体活性氧（mito ROS）促进Treg细胞的分化，并发现Foxp3的表达增加。这表明胆汁酸代谢物通过直接调节Th17和Treg细胞的平衡来控制宿主免疫反应。越来越多的研究表明，胆汁酸与肠道炎症密切相关，胆汁酸水平的变化可能成为IBD的一个预测因素，其黏膜保护作用及抗炎作用也是IBD的一个潜在治疗靶点。

3.3 Trp

Trp是肠黏膜细胞的必需氨基酸，肠道微生物可以通过色氨酸酶和脱羧酶将Trp转化为吲哚、色胺及其他吲哚代谢物，Trp的代谢途径主要包括犬尿氨酸（KYN）途径、吲哚途径和5-羟色胺（5-HT）途径。这些微生物衍生的生物活性代谢物不仅直接影响宿主免疫，而且通过影响肠道微生物的组成和多样性间接调节免疫，同时还可以直接或间接影响促炎和抗炎细胞因子的分泌，从而调节肠道微生物组成[14]。在一项对500多例IBD患者血清样本的分析中，发现血清Trp水平与疾病活动性呈负相关，Trp缺乏可导致IBD患者病情发展[15]。Trp的这些有益作用揭示其具有控制IBD肠道炎症的治疗潜力。

3.4其他代谢物

肠道菌群代谢物种类繁多，目前研究的代谢物只是其中很少的一部分。随着代谢组学和蛋白质组学的不断发展，越来越多的肠道菌群代谢物进入人们的视线。如烟酸显著降低LPS和IL-1β刺激细胞产生IL-8的水平，证实了烟酸在体外肠道模拟环境中的抗炎作用，并有希望成为IBD的潜在治疗靶点[16]。三甲胺（TMA）已被证明是心血管疾病诊断和预后的预测因子，而在IBD患者中，同样监测到TMA含量降低，说明TMA也是IBD的潜在指标，具体机制相关研究较少[17]。ATP可通过固有层中的高Th17低抗原呈递细胞（APCs）诱导产生有利于Th17分化的细胞因子，产生促炎作用，可促进IBD病情的发展，也可以保护肠道微生物群在生理条件下免受过量抗体产生的影响[18]。高蛋白饮食可使肠道微生物群产生N-亚硝基化合物（NOC），而大肠癌和IBD患者粪便中的NOC含量显著升高，这可能提示高蛋白饮食导致人体发生IBD的风险增加，如果能将溃疡性结肠炎患者粪便中NOC水平与基因表达联系起来，那么NOC同样可作为IBD的潜在指标[19]。

4结语

肠道微生物群在人体中具有不可估量的作用，并参与人体多种生理活动。在遗传易感性、胚胎孕育、饮食、感染打击等多重因素共同打击下，肠道菌群发生难以修复的损伤且会发生在IBD的任何阶段，直接影响疾病的预后。因此，在治疗中重视肠道微生物的作用，采用合理的治疗方案，有助于IBD的恢复。微生物代谢产物及其细胞成分越来越被认为是影响人体生理功能的主要成分，几乎影响宿主生理的方方面面，包括能量平衡、心血管健康、慢性炎症及适应性免疫细胞的发展。微生物代谢物是通过微生物与微生物和宿主与微生物的相互作用产生的，人们越来越多地认识到这种共代谢在人类健康和疾病中的作用，即微生物-代谢物-免疫轴。这一发现使微生物可以在一系列特定的疾病中发挥主要作用。随着转录组学、蛋白质组学和代谢组学的不断发展，我们将在包括IBD在内的许多疾病中识别相关的新的微生物代谢物。这些微生物代谢物组特征有可能发展成为诊断学和治疗学，并将有助于扩大我们对微生物-代谢物-免疫轴的理解，并系统地分析和发现与IBD病因相关的微生物代谢物，为今后诊断和治疗IBD提供新的方法。

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