早发性卵巢功能不全患者的生育问题及远期健康管理进展

早发性卵巢功能不全患者的生育问题及远期健康管理进展

张淑玲1、宇丽丽1、吴建伟1、张奎美1、曹文明2*

潍坊医学院附属昌乐人民医院

2深圳市中西医结合医院

【摘要】早发性卵巢功能不全即POI，即女性在40岁之前，出现了月经异常，卵巢功能减退，促性腺激素升高，以及雌激素水平下降情况。POI病因复杂，对女性生育能力会产生较大影响，导致绝经相关慢性病出现，其中包括骨质疏松、心脏病等。也会引发的生育问题，此方面问题备受关注。因此，针对POI患者的生育问题进行深入研究，加强远期健康管理十分必要。

【关键词】卵巢功能不全；生育问题；远期健康管理

早发性卵巢功能不全（POI）指女性 40岁前出现卵巢功能衰退，出现停经或闭经，生理特征为雌激素表达下调，促性腺激素表达上调（FSH>25U/L），患者的生育能力下降，甚至不孕。与此同时，患者常伴有性欲减退、腰膝疲软等围绝经期症状，还可并发骨质疏松、心脑血管疾病患病，增高了患者的死亡风险，对患者的生命安全造成了极大的威胁。POI患者是接受生殖技术治疗的重点人群，此类患者自然受孕的几率较低，而且近年来此病仍呈不断上升及发展的态势。受捐卵子方式，属于POI患者解决生育问题的最为有效方法，然而多数患者对于此方法并不十分认同。因此，应加强对POI生育困难问题的研究，并且加强对患者健康风险的预防[1]。

一、早发性卵巢功能不全患者的生育问题的主要治疗方式

（一）西医治疗方式

1雌孕激素替代

POI与妇科内分泌激素水平失衡有关，促黄体生成素水平（LH）异常升高，卵泡在生长发育时，出现过早黄素化，使自发排卵率下降。雌激素的运用，能够降低血清LH水平，避免高水平的LH值引发卵巢黄素化囊肿。同时POI患者高水平的FSH，会导致颗粒细胞FSH受体下调，雌激素可使FSH受体敏感性增强。结合上述理论，通过生理剂量激素替代法，即HRT，能够促使患者卵泡发育。虽然激素理论中，认为雌孕激素可以恢复生育力，HRT的运用仅一定程度使POI患者生育能力获得改善[2]。HRT能够使低雌激素问题获得缓解，降低心血管疾病风险，但是可能会导致一些疾病患病风险增加，其中包括子宫内膜癌、乳腺癌等。在应用HRT过程中，应排除禁忌证。

2生长激素

在卵巢颗粒细胞当中，存在GH受体，对于GH来讲，和受体进行结合以后，通过给予促胰岛素因子，能使颗粒细胞提高FSH敏感性[3]。并且GH可以使卵泡颗粒细胞当中的线粒体提升自身功能，推动卵泡发育与成熟。

3手术治疗

手术治疗方式的运用，能够机械刺激卵巢组织，在进行卵巢机械刺激时，主要涉及到切割、活检、卵巢组织切碎工作。通过手术机械刺激方式，会引发卵巢损伤，推动肌动蛋白聚合，对Hippo信号产生干扰，进而使卵泡得以生长[4]。并且在机械刺激作用下，会产生无菌性炎症，产生、分泌生长因子，或者是细胞因子，使卵巢当中的免疫微环境获得改善，推动卵泡生长。

4卵巢组织冷冻

在实施卵巢组织冷冻过程中，通过开腹手术或腹腔镜手术将卵巢组织切除（可全部切除或部分切除），然后实施卵巢皮质冻存。在卵巢皮质当中，存在较多原始卵泡，也存在间质细胞。冻卵组织能使女性在卵巢分泌功能方面和生育能力方面得以恢复和保存，降低POI相关慢性疾病发生概率。卵巢组织冷冻，不需促排卵治疗，整体操作简单，可以迅速获得大量的卵泡[5]。建议对年龄小于35岁的女性进行冻卵。POI患者存在原始卵泡不足或缺乏，也可能卵泡过度耗竭。因此，在卵巢皮质当中，卵泡密度会比较低。同时，冷冻的损伤以及缺血再灌注影响，往往会损失部分卵泡。

5干细胞移植

对于干细胞来讲，无论是增殖能力、免疫调节能力，还是分泌细胞因子能力，均比较强，干细胞能够进行自我更新与分化。间充质干细胞来源广泛，包括胎盘、脐带性，并且免疫活性低，因此在临床中，干细胞广泛运用在了组织修复再生研究当中，在POI中具有一定用途，属于前沿研究焦点[6]。动物实验表明，通过脂肪间充质干细胞，能够在大鼠卵巢受损时，使其获得有效修复，推动卵巢血供改善，促进卵泡发育。结合脐带间充质干细胞，能够使POI患者卵泡发育，促进患者卵泡成熟。通过骨髓间充质干细胞，能够使小鼠卵泡激活，使卵泡获得发育，增加小鼠卵泡数量，以及恢复小鼠卵巢激素水平[7]。结合干细胞治疗此种方法，能够使POI患者生育能力有效改善，属于较为有效治疗方法，整体应用前景比较广阔。

（二）中医治疗方式

1针刺

月经中期，针刺选取穴位应取三阴交、关元、太冲，以及足三里、合谷，用针时使用泻法。月经前期，选穴位时，取肝俞、脾俞、百会、关元、足三里，用针时，结合平补平泻法。月经后期，取穴时选取气海、关元、三阴交、肾俞、血海、太溪、足三里，在针法方面，应结合补法。月经期间，一般不通过针刺方式进行治疗。

1.1单纯针刺治疗：李晓彤[8]也对针刺治疗POI进行了深入的探究，其结果表明，针刺治疗法可使POI患者的各类症状得到有效改善，极大的提高了POI患者的生存质量。杨会生

[9]的研究结果表明，对POI患者进行针刺疗法，能够使其的窦卵泡计数明显提高。YIN[10]等研究发现，与激素补充治疗（HRT）相比，单纯针刺在降低FSH和LH，增加E2方面效果相当。

1.2 针刺联合HRT治疗：王伊伊、石学慧[11]选取湖南中医药大学第二附属医院针灸门诊收治的52例POI患者，并采用随机数字表法将所有患者分为参比组、试验组，每组各26例。参比组行雌孕激素序贯疗法治疗，试验组在参比组基础上外加补肾活血方联合针灸治疗，治疗后其表示，试验组的POI患者治疗效果更为显著，中西医结合更有利于改善POI患者的激素水平、临床症状、以及各类超声指标。惠建荣[12]等的实验结果表明，针刺联合HRT法在改善POI患者的各项临床症状方面，明显优于单纯的HRT治疗。针刺联合HRT组的患者的FSH、AMH等水平均有着显著改善。

1.3 针刺联合艾灸：月经后进行针刺，选取的穴位为关元、中脘、天枢、大赫，以及三阴交、足三里、太冲、太溪、血海。在进行艾灸过程中，选取穴位为子宫、关元，以及涌泉、肾俞。于晓华[13]等也进行了类似的研究，其表示针刺联合艾灸对亚临床期POI患者进行治疗，可显著改善患者的临床症状，提高患者的生存质量。黄奕珊[14]等采用调经促孕针法对POI患者进行治疗，三个月疗程过后，其发现POI患者的激素水平（包括FSH、E2等）、窦卵泡计数、子宫内膜厚度以及各临床症状都有不同程度的改善。

1.4针刺联合中药治疗：张玉培[15]等对POI患者的妊娠率进行了探究，其发现针刺联合中药组在改善POI患者的妊娠率上是最显著的。谢琼[16]等的研究结果表明，对于肾阴虚证POI患者，针刺联合中药效果是最好的，能够有效改善临床症状与激素水平。

2艾灸治疗

黄海[17]等选取深圳市南山区西丽人民医院收治的POI患者80例，分为A组、B组、C组、D组，每组各20例。A组给予坤泰胶囊4粒/d，3次/d，悬炙神阙穴、关元穴、气海穴和足三里穴；B组给予单独坤泰胶裳口服方法同A组；C组单独给予艾灸法同A组；D组给予安慰剂维生素E。两个疗程过后，A组的FSH、E2、LH以及INH-B等指标水平明显优于余下三组。曹淑华[18]选取东省中西医结合医院收治的POI患者60例，对照组30例予以补肾疏肝方治疗，研究组30例在补肾疏肝方治疗基础上使用热敏灸治疗，选取三阴交、腰阳关、肾俞、中极、关元、神阙、子宫等穴位，明确各穴位热敏化的特点，行灸操作依次根据回旋、雀啄、往返及温和灸步骤进行，3个月疗程之后对两组临床效果、激素水平及卵巢功能进行比较，发现研究组临床有效率为90.00%，高于对照组的66.67%，治疗后研究组FSH、LH、P低于对照组，E2，高于对照组；且AFC、TOV、AMH、bFSH、bE2，优于对照组，组间比较差异有统计学意义。

3 中药周期疗法

李祖昂与崔晓萍[19]等人将POI患者的月经周期分为经前期、经间期、经后期和月经期四阶段。在经前期阶段，选择右归丸加减方子以帮助POI患者助阳暖宫温肾；在经间期阶段，挑选香附、淫羊藿等药物搭配桃红四物汤以起到壮阳温肾活血作用，促进排卵；在经后期阶段，此时POI患者子宫以及血海处于较为空虚的状态，所以此时应侧重养血、滋阴，故选取左归丸加减方子来达到此效果；在月经期阶段，配以活血促经汤，临床效果显著。

（三）中西医结合治疗

我院在治疗POI时使用克龄蒙片，自然月经周期第5天服用，每晚一粒口服，共服用21天。通过隔药灸加埋针方式，灸药选择：附子3g、菟丝子6g、肉桂6g、当归6g、熟地12g、山药6g、党参6g等。将上述中药磨成药粉备用，同时使用黄酒进行调和，把药粉做成高0.5cm、直径4cm的药饼，并将药饼放在待灸穴位上（气海、关元、肾俞、三阴交、足三里、内关、子宫、太溪、太冲、脾俞、中脘穴位），上置一个艾灶，然后将艾绒点燃（选取清艾绒作为艾绒），以此逐渐使药饼的温度升高，每次灸三壮，每周两次（二、四），共治疗三个月。隔药灸结束后，在上述穴位上（气海、关元、肾俞、三阴交、足三里、内关、子宫、太溪、太冲、脾俞、中脘穴位）采用掀针（皮内针）进行埋针，埋针前应用酒精进行穴位消毒三次。每周两次（二、四），共治疗三个月。杨伟伟[51]等运用加减二仙汤联合西药（戊酸雌二醇+地屈孕酮片）治疗卵巢早衰闭经，得出结论：其可通过改善患者性激素水平，稳定内分泌环境T细胞亚群平衡，改善并提高机体免疫功能，从而起到改善卵巢早衰引起的相关症状。

焦存[20]等将60名POF患者按数字随表法随机分为2组，观察西药组（克龄蒙）、中西医药组（克龄蒙+补肾祛瘀方）治疗3个周期后，得出结论：中西医药组的中医证候积分、FSH、LH明显低于西药组，中西医药组的雌激素水平和子宫内膜厚度高于西药组，差异有统计学意义。方晓红[21]等运用清心滋肾汤联合雌孕激素序贯治疗（戊酸雌二醇+黄体酮胶囊）POI，与对照组雌孕激素序贯治疗相比较，中西医结合疗法可明显改善POI患者临床症状，在一定程度上改善血清激素水平，并可调整月经周期。由此可见中西医协同治疗卵巢功能下降，二者可达到相辅相成、取长补短的效果，临床上能为患者更好地制定出规范化、个体化方案，取得较为显著的临床疗效。

二、早发性卵巢功能不全患者远期健康管理

（一）心血管健康管理

对于POI患者来讲，在雌激素水平方面，会出现过早下降问题，因此患有心血管疾病风险较高，和同龄女性之间相比，患病率能够高出1.5倍到2.0倍。同时，患者患代谢综合征，以及高血压问题的风险，将会明显提高[22]。就POI患者而言，在心血管疾病问题上，需展开一级预防，方式主要为减肥、戒烟，以及进行定期锻炼，并且对于代谢疾病问题，需做好管理与筛查。

（二）骨骼健康管理

POI患者往往具有小梁微结构，以及骨密度等缺陷，针对患者肌肉、骨骼健康进行评估，对于POI患者十分重要。在进行健康管理过程中，可以结合改变生活方式实现，其中包括增加维生素D摄入，以及食用钙含量比较丰富的食物。同时，减轻体重方式，或者是适当锻炼方式，均为比较好的选择。

（三）泌尿生殖系统健康管理

对于POI患者来讲，会出现卵巢功能减退情况，也会出现雌二醇缺乏问题，在此情况下，便会造成外阴阴道萎缩，并且出现尿失禁症状，这属于泌尿生殖系统综合征。在患病以后，可能会出现瘙痒、干燥，以及性交困难、灼热等多种问题。同时，会出现夜尿多、尿急等问题。在进行健康管理时，可以运用HRT，借此使患者症状改善，如果患者存在使用禁忌证，在治疗时，可以结合非技术，其中保湿剂、阴道润滑剂等，均属于比较好的选择。

（四）心理健康健康管理

POI的出现，和抑郁可能存在关联性。就绝经过渡期女性来讲，度过抑郁绝经期以后，在雌激素停药时，抑郁症可能复发，这表明，女性出现性激素异常问题和抑郁的出现之间存在比较紧密的联系。由于抑郁症具有高发性，因此，就POI患者而言，通过定期方式筛查抑郁症十分重要。在治疗抑郁症时，传统方式中，主要是通过抗抑郁药物，并且结合心理疗法，有研究显示，雌激素的运用，能够使POI患者抑郁情况得以改善，但是此种方法并未运用在临床。在针对POI心理健康进行健康管理时，可以结合咨询、教育，也可以运用移情交流形式，具体实施时，应根据患者个性化需求。

三、总结

总之，卵巢功能和女性生育力之间联系紧密。出现POI的情况下，可以进行自然受孕的概率较低，在临床中，往往运用辅助用药、促排卵用药等方式治疗，包含中医治疗、西医治疗、中西医结合多种模式。在对患者进行治疗同时，为保证治疗效果，应认识到远期健康管理重要性，展开多学科协作，进而使治疗在开展时，可以获得比较明显的效果。

参考文献：

[1] 赵馨扬,谭季春. 不同来源的间充质干细胞及其外泌体治疗早发性卵巢功能不全的作用及机制研究进展[J]. 中华生殖与避孕杂志,2021,41(7):661-667.

[2] 帅领,刁瑞英,吴莎,等. 早发性卵巢功能不全患者辅助生殖药物预处理新进展[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志,2021,40(1):53-59.

[3] 郭路,李斌. 氧化应激影响早发性卵巢功能不全的作用机制及干预策略[J]. 老年医学与保健,2021,27(6):1323-1325.

[4] 程铭,贾婵维,刘英. 早发性卵巢功能不全的临床诊疗进展[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志,2021,40(2):137-141.

[5] 张土砷,王芳. 维生素D与早发性卵巢功能不全患者卵巢功能相关性的研究进展[J]. 生殖医学杂志,2021,30(9):1257-1261.

[6] 徐孜惟,王仟文,张治芬. 自身免疫性甲状腺疾病对早发性卵巢功能不全的影响[J]. 浙江临床医学,2021,23(10):1535-1537.

[7] 孟桂全,蒙岚岚,杜娟,等. PSMC3IP基因错义突变导致早发性卵巢功能不全的遗传学研究[J]. 中国医师杂志,2021,23(9):1286-1289.

[8]李晓彤. 针刺干预对早发性卵巢功能不全(POI)患者健康相关生存质量(HrQoL)影响的探索性研究[D]. 中国中医科学院, 2020.

[9]杨会生, 房繄恭, 刘保延,等. 基于病例注册登记研究探讨针刺对早发性卵巢功能不全患者窦卵泡计数的影响[J]. 中华中医药杂志, 2020, 35(5):6.

[10]Yin Y, Xu H, Fang Y, et al. Acupuncture for premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis[J]. Journal of Acupuncture and Tuina Science, 2020, 18(1): 24-32.

[11]王伊伊, 石学慧. 补肾活血方联合针灸对早发性卵巢功能不全患者临床疗效的影响[J]. 中国医药科学, 2021, 11(9):5.

[12]惠建荣, 羊璞, 王院春,等. 调任补肾针法联合西药治疗早发性卵巢功能不全的疗效观察[J]. 上海针灸杂志, 2021, 40(5):4.

[13]于晓华, 徐道政, 侯淳文,等. 从情志致病探讨早发性卵巢功能不全治疗对策[J]. 山东中医药大学学报, 2022, 46(3):5.

[14]黄奕珊. 调经促孕针法联合灸法治疗早发性卵巢功能不全的临床观察[J]. 中国民间疗法, 2021, 29(7):4.

[15]张玉培, 林盈, 黄艳娟,等. 针灸治疗早发性卵巢功能不全的临床观察[J]. 现代诊断与治疗, 2021, 32(7):2.

[16]谢琼, 唐艳艳, 方晶晶,等. 中药联合针刺治疗早发性卵巢功能不全肾阴虚证疗效及对性激素水平的影响[J]. 浙江中医杂志, 2022, 57(1):2.

[17]黄海, 李景平, 陈梅,等. 坤泰胶囊联合艾灸治疗早发性卵巢功能不全的研究[J]. 黑龙江医学, 2020, 44(4):4.

[18]曹淑华. 热敏灸治疗早发性卵巢功能不全临床效果及对激素水平,卵巢功能的影响[J]. 医学理论与实践, 2022, 35(5):3.

[19]李祖昂, 崔晓萍, 马瑞,等. 卵巢早衰证候分类学的研究进展[J]. 长春中医药大学学报, 2021, 037(004):920-923.

[20]焦存, 芦现杰, 尹俊艳,等. 坤泰胶囊治疗卵巢早衰的Meta分析[J]. 世界中医药, 2021, 016(010):1552-1556.

[21]方晓红, 何嘉琳. 卵巢储备功能下降患者试管移植前中医药的辨治思考[J]. 浙江中医杂志, 2021, 56(3):2.

[22] 薛岩岩,王轶蓉. 早发性卵巢功能不全中西医发病机制研究进展[J]. 辽宁中医药大学学报,2021,23(1):204-207.

课题名称及编号：

1、潍坊市卫生健康委员会中医药科研项目（WFZYY2023-4-014）；

2、深圳市“医疗卫生三名工程”项目资助（SZZYSM 202106003）。