人参皂苷Rg1防治缺血性脑卒中作用机制的研究进展

人参皂苷Rg1防治缺血性脑卒中作用机制的研究进展

张博1，李广田2*

1.黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040

2.哈尔滨市第五医院，黑龙江 哈尔滨 150040

摘要：缺血性脑卒中是一种急性脑血管疾病，严重威胁人类健康。中药人参因具有大补元气，复脉固脱之效而在治疗缺血性脑卒中疾病中备受关注，人参皂苷Rg1是人参重要的有效成分，因此本文从减轻氧化应激，抗炎，抑制铁死亡，抗凋亡，减轻自噬，保护神经元，促进血管生成，减轻血脑屏障损伤等方面对人参皂苷Rg1防治缺血性脑卒中的机制进行了综述。

关键词：人参；人参皂苷Rg1；缺血性脑卒中

缺血性脑卒中是脑卒中临床最常见的类型，具有发病率高，致残率高，致死率高的特点。溶栓治疗是目前恢复缺血性脑卒中脑供血的主要措施，在恢复血流后，仍然会导致严重的继发性损伤，即缺血再灌注损伤。人参具有大补元气，补脾益肺，复脉固脱之效，其主要活性成分为人参皂苷，而Rg1是人参皂苷中重要单体成分之一。大量研究显示，人参皂苷Rg1可显著降低脑缺血再灌注损伤的神经功能缺损评分，减少脑梗死体积，减轻脑水肿，本文将就其机制进行研究，以期为中药防治缺血性脑卒中提供思路和依据。

1.减轻氧化应激

氧化应激参与多种疾病的发生和发展，在缺血再灌注损伤中，氧化应激扮演重要角色。NADPH氧化酶2（NOX2）是脑缺血/再灌注后活性氧（ROS）生成的主要来源。核转录因子E2相关因子2（Nrf2）是调控机体抗氧化信号通路中的核转录因子，当机体受到氧化应激时，Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白（Keap-1）解离进入细胞核，与抗氧化反应组件（ARE）结合，启动下游抗氧化基因和血红素氧合酶-1（HO-1）的转录，提高细胞的抗氧化能力。体内研究显示，人参皂苷Rg1可降低NOX2蛋白的表达[1]，上调Nrf2和HO-1蛋白表达，增加超氧化物歧化酶（SOD）、降低丙二醛（MDA）的含量，改善动物脑缺血再灌注损伤后行为学表现。体外研究显示，Rg1可抑制活性氧ROS的水平，以发挥保护作用。

2.抗炎

炎症是缺血再灌注损伤的重要机制之一。研究显示，人参皂苷Rg1可能通过抑制Toll样受体4（TLR4）/包含衔接诱导IFN-β的TIR结构域衔接蛋白（TRIF）/扰素调节因子３（IRF3）通路，TLR4/核因子-κB p65（NF-κB p65）通路，以及抑制TLR4介导的髓样分化因子88（MyD88）/核因子κB（NF-κB）通路，下调磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶（p-p38 MAPK）、p-NF-κB p65蛋白表达，并减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-1β等炎症因子的释放[2, 3]，从而发挥抗炎作用。此外，脑缺血后产生过量的ROS激活核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体蛋白1（NLRP1）等炎症小体诱发炎症反应，介导缺血再灌注损伤。体内、体外实验均证实人参皂苷Rg1下调NLRP1炎症小体相关蛋白NLRP1，含CARD的凋亡相关斑点样蛋白（ASC），半胱天冬酶（Caspase）-1，IL-1β的表达，从而减轻缺血再灌注导致的炎症反应，发挥神经保护作用。

3.抑制铁死亡

铁死亡是一种程序性细胞死亡，铁死亡主要表现之一为细胞内谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX 4）失活。同时，Nrf2进入细胞核后，促进胱氨酸/谷氨酸转运蛋白（xCT）等的转录，与铁死亡过程密切相关。体内实验结果表明，Rg1可上调脑组织GPX4和xCT的表达[4]。体外实验发现Rg1能明显提高氧糖剥夺/复氧后HT22细胞存活率，上调还原型谷胱甘肽GSH/氧化型谷胱甘肽（GSSG）比值，恢复SOD活性，降低MDA和Fe2+含量，并增加GPX4，xCT和Nrf2蛋白表达[4]。综上，人参皂苷Rg1可通过促进Nrf2/xCT/GPX4通路抑制缺血性脑卒中神经元铁死亡，起到神经保护作用。

4.抗凋亡

细胞凋亡在缺血再灌注损伤中的进程中具有重要作用。腺苷酸环化酶（cAMP）直接激活的交换蛋白1（Epac1）/RAS相关蛋白1（Rap1）激活线粒体介导的凋亡途径，导致细胞凋亡。Caspase是凋亡途径的关键蛋白。研究发现，人参皂苷Rg1可通过调控缺血性脑卒中后的Epac1/Rap1信号通路，降低Epac1、Rap1、Caspase-3蛋白表达，降低神经细胞凋亡率[1]。另外，人参皂苷Rg1通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/NF-κB信号通路，降低磷酸化细胞外调节激酶1/2（p-ERK1/2）、NF-κB表达，上调跨膜受体卷曲蛋白1（FZD1）/叉头蛋白M1（FoxM1）的表达，而抑制脑组织神经细胞凋亡。此外，人参皂苷Rg1可能通过促进脑组织金属蛋白酶抑制因子（TIMP1）表达，降低神经细胞凋亡率，进而对局灶性脑缺血再灌注损伤起到神经保护作用[5]。

5.减轻自噬

在缺血再灌注损伤的情况下，自噬被激活，可降解或清除某些对机体不利的蛋白质。研究发现，人参皂苷Rg1可能通过调节脑组织自噬相关蛋白雷帕霉素（mTOR）、微管相关蛋白1轻链3（LC3）、bcl-2同源结构域蛋白（Beclin-1）的表达水平，上调脑组织细胞自噬水平，进而对脑缺血再灌注神经元起到保护作用。

6.保护神经元

研究发现，人参皂苷Rg1明显改善动物胼胝体的髓鞘和神经元损伤情况，并提高了动物胼胝体髓鞘碱性蛋白（MBP）的蛋白表达水平，以改善慢性脑缺血导致的白质损伤，发挥神经元保护作用[6]。

7.促进血管生成

研究发现，功能化外泌体载人参皂苷Rg1可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路，上调缺氧诱导因子（HIF-1α）的表达和血管内皮生长因子（VEGF），促进血管生成。此外，人参皂苷Rg1纳米颗粒能显著促进脑微血管内皮细胞（BMECs）的增殖、迁移和成管能力，以促进缺血性脑卒中后的血管生成[7]，从而有效减少脑梗死体积，改善神经功能。

8.减轻血脑屏障损伤

人参皂苷Rg1可通过上调紧密连接蛋白闭锁小带蛋白１（ZO-1）、闭锁蛋白（occludin）的表达，并下调基质金属蛋白酶⁃２（MMP-2）和基质金属蛋白酶⁃９（MMP-9）蛋白的表达，从而改善血脑屏障的通透性，减轻血脑屏障结构的破坏，从而降低脑组织在缺血再灌注中的损伤[8]。另外，功能化外泌体载人参皂苷Rg1进入到缺血脑组织后可以上调occudin和紧密连接蛋白-5（claudin-5）的表达，减轻血脑屏障损伤。

综上，人参皂苷Rg1可通过减轻氧化应激，抗炎，抑制铁死亡，抗凋亡，减轻自噬，保护神经元，促进血管生成，减轻血脑屏障损伤等方面防治缺血性脑卒中，这将为缺血性脑卒中的治疗提供实验依据，为中药防治缺血性脑卒中提供研究思路。

参考文献

[1] 王坤, 许佩佩, 周兰兰, 等. 人参皂苷Rg1调控Epac1/Rap1信号通路对缺血性脑卒中大鼠神经保护作用机制研究[J].中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(07): 721-727.

[2] 刘春红, 吴诗卉, 武文文, 等. 人参皂苷Rg1抑制脑缺血再灌注细胞坏死的实验研究[J]. 重庆医学, 2020, 49(21): 3515-3519.

[3] 武文文, 吴诗卉, 刘春红, 等. 人参皂苷Rg1对局灶性脑缺血再灌注损伤模型大鼠的预防作用及机制研究[J]. 中国药房, 2020, 31(11): 1287-1293.

[4] 胡凯超, 高岩, 何佳琦, 等. 人参皂苷Rg1通过激活Nrf2/xCT/GPX4通路抑制神经元铁死亡改善缺血性脑卒中损伤[J]. 中国药理学通报, 2023, 39(10): 1905-1913.

[5] 李亮, 邓文祥, 何军锋, 等. 人参皂苷Rg1对局灶性脑缺血再灌注大鼠的神经保护作用[J]. 神经损伤与功能重建, 2016, 11(02): 95-98.

[6] 李欣娱, 楚世峰, 李晚晚, 等. 人参皂苷Rg1对慢性脑缺血导致白质损伤的影响[J]. 中国药理学通报, 2022, 38(04): 576-582.

[7] 沈俊逸, 王东轶, 蔡辉, 等. 人参皂苷Rg1纳米颗粒对缺血性脑卒中后血管新生的干预作用[J]. 医学研究生学报, 2021, 34(09): 902-905.

[8] 刘杨波, 谌浩东, 冯聚玲, 等. 人参皂苷Rg1对脑缺血再灌注损伤大鼠血脑屏障的保护作用[J]. 中国药学杂志, 2023, 58(10): 908-914.

作者简介：张博（1984-），副研究员，主要研究方向：中医药防治神经退行性疾病

*通讯作者：李广田（1981-），副主任医师，主要研究方向：内分泌及心脑血管疾病的防治