口腔菌群与结直肠癌相关性的研究进展

口腔菌群与结直肠癌相关性的研究进展

第一作者:孙文静 通信作者:郝灵芳

内蒙古医科大学内科学  内蒙古自治区、呼和浩特市  010107

呼和浩特市第一医院       内蒙古自治区、呼和浩特市  010030

摘要：口腔菌群在口腔内具有重要的生态系统功能。有研究发现，结直肠癌患者口腔内的菌群与正常对照组存在差异，表明口腔菌群的改变可能与结直肠癌的发生有关。同时，口腔高风险人群，如吸烟、饮酒及口腔炎症等人群中，结直肠癌的发生率也明显增高。这都提示口腔卫生及口腔炎症可能与结直肠癌的发生与发展密切相关。本文就口腔菌群与结直肠癌的发生发展的关系做一综述。

关键词：口腔菌群；结直肠癌

结直肠癌是男性第三常见的癌症，女性第二常见的癌症，是癌症死亡的第二大常见原因【1】，口腔菌群与结直肠癌发生发展的关系在近些年已经成为研究热点，研究者们发现口腔菌群可以转移至肠道并对肠道菌群的组成和代谢产物产生影响进而诱导炎症反应和抑制免疫功能，发挥促进结直肠癌发生的作用。本文将对口腔菌群与结直肠癌之间的相关性及可能的影响机制进行探讨，为结直肠癌的防治提供新思路。

1. 口腔菌群的概述

口腔菌群是指人类口腔中的微生物群落包括细菌、真菌和病毒，细菌是其主要成分，口腔菌群由>770种细菌组成。它们主要包括厚壁菌门、梭杆菌门、变形菌门和放线菌门的成员【2】。

口腔微生物群的成员主要通过形成复杂的多微生物群落，即“生物膜”来共存和繁衍。在这种共聚集的共生状态下，各种细菌物种，无论是需氧菌还是厌氧菌，都能维持口腔生态系统的稳态，抵抗环境刺激，在病原体和共生菌之间创造平衡，利于它们生存。

众所周知，口腔和肠道由消化道连接，肠道内也含有丰富多样的微生物群落，而口腔和肠道微生物群的组成却有很大的不同，那是因为存在口腔肠道屏障，其中包括消化道中的胃肠酸、胆汁酸、化学屏障、肠道微生物定植抗性以及宿主模式识别受体，因此口腔和肠道微生物生态系统之间的交流通常不会导致疾病。然而，在某些情况下，口腔微生物可以在上消化道和下消化道异位定植。而且越来越多的证据表明，口腔微生物的异位定植可能是有害的，并导致消化道疾病的产生。

2.口腔菌群与结直肠癌的联系

Kostic等【2】发现结肠腺瘤和结直肠癌中富集的许多细菌与典型的常驻口腔细菌有关，包括链球菌科和奈瑟菌科，以及葡萄球菌属、卟啉单胞菌属、韦荣球菌属和梭杆菌属。此外，Schmidt等发现结直肠癌患者的细菌比健康人的细菌从口腔到肠道的传播率更高。这些结果都证实结直肠癌患者的口腔菌群和肠道菌群之间存在联系。

3. 可能的机制

3.1 口腔菌群在肠道中的传播

Segata等【6】在人类微生物组项目中报告了粪便和口腔微生物群之间有显著重叠，细菌分类群几乎有45%的相似性。因此，肠道定植可以通过口腔微生物的移位来介导。

3.1.1直接定植

一些研究认为，口腔菌群可以直接通过口腔细菌移植的方式进入到肠道中，从而影响肠道内菌群的组成和功能。这个机制在慢性炎症状态下可能更为常见。人们每天吞咽约600次，共约1.5升唾液，其中含有大量口腔细菌，由于胃肠道的屏障功能，摄入的口腔细菌很少能到达并定植于健康的肠道。

然而，当健康的肠道微生物区系被破坏也就是引起肠道生态失调时，一些口腔微生物就会导致口腔细菌在肠道的定植增加，如长期使用某些药物，例如抗生素、抗精神病药物和质子泵抑制剂，都可能引起肠道生态失调。已知用于治疗细菌感染的抗生素(如万古霉素)会扰乱肠道微生物组成，并为易位的口腔细菌在肠道中定居和扩张创造生态环境。抗生素还会重塑肠道微生物系统，使专性厌氧菌减少，兼性厌氧菌增加；抗精神病药物则可以通过抗精神病药的潜在抗菌作用以及增加回肠远端的肠道通透性，从而引起共生肠道细菌的意外损伤；而质子泵抑制剂既可以通过改变胃肠道的PH值，削弱通常阻止口腔微生物通过的酸屏障，来创造一个适合口腔细菌通过和生长的环境，也可以改变影响肠粘膜屏障的因素，如促肾上腺皮质激素释放激素-肥大细胞血管活性肠肽轴和紧密连接蛋白基因，来增加肠道通透性【7】，从而影响肠道微生物生态系统。

除了前述的肠道生物失调诱导因素外，多种引起肠道生物失调的因素，如肠道炎症、饮食、人工甜味剂等，都会增加口腔微生物在肠道中定植的机会。

3.1.2 血源性途径

菌群还可以通过血液和系统循环（菌血症）传播到口腔外部位，包括关节、心脏和结肠。研究表明，口腔微生物群可以在日常牙科活动中直接进入血液，包括刷牙、拔牙或咀嚼。对人群血样的回顾性分析发现，有核梭杆菌或消化链球菌菌种的菌血症患者罹患结直肠癌的风险明显增高。研究认为牙周炎和牙科手术时牙周血管系统会更加扩张和增殖，这会引起暂时性生理菌血症，导致口腔病原体的系统性传播【8】。

3.2 引发炎症和产生毒素

某些口腔菌种可能通过诱导肠道的炎症反应来促进结直肠癌的发生。如脆弱拟杆菌和粪肠球菌会产生肠毒素即脆弱蛋白和活性氧，它们可以导致DNA氧化损伤、诱导炎症和损伤上皮屏障

。此外，具核梭杆菌可以通过FadA表面蛋白与E-钙粘蛋白相互作用，介导β-连环蛋白和Wnt信号传导的变化，从而诱导炎症反应，损害肠道细胞。结直肠癌炎性微环境的诱导还涉及炎性小体和NF-κB.7F的激活，NF-κB级联反应是宿主-微生物相互作用中沟通的中心环节。已有研究表明，核糖体可以分泌人结肠(器官)单层的外膜小泡，通过TLR4激活NF-κB途径，并促进促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子α、白介素1β、白介素6和白介素8）的产生，从而诱导炎症微环境。类似的，牙龈卟啉单胞菌激活了P2X7R，使PanX-1孔打开，微生物分子流入。随后，通过TLR4激活NF-κB，提高Pro-IL-1β转录水平，招募肿瘤浸润性髓系细胞，激活NLPR3和AIM2炎性小体，促进Pro-IL-1β成熟为IL-1β，形成有利于结直肠癌进展的炎性微环境【9】。

除了引发炎症外，口腔微生物群的成员还能够合成各种致癌物质。例如，伴放线聚集杆菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌和中间普氏菌可以共同产生挥发性含硫化合物（VSCs），包括硫化氢（H2S），这些物质在低浓度下也有强烈的毒性和炎症潜能 。此外，还有一些口腔细菌，如链球菌和奈瑟菌，也被证实通过分解代谢乙醇和葡萄糖来产生乙醛【10】。考虑到这些细菌代谢产物的高基因毒性，即使在低浓度下，也可以想象这些口腔细菌在肠道的异位定植可能会诱导基因组不稳定或突变，导致结肠肿瘤的发展。

4 总结

目前，我们对口腔菌群与结直肠癌发生和发展关系的理解还处于初级阶段。全面了解口腔菌群在结直肠癌中的作用，有助于结直肠癌的早期诊断和有效治疗。以口腔菌群作为靶点研发药物恢复肠道稳态也是未来值得研究的方向。

参考文献：

【1】Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics[J]. CACancer J Clin, 2022,72:7-33.

【2】Costalonga M, Herzberg MC. The oral microbiome and the immunobiology of periodontal disease and caries[J]. Immunol Lett, 2014,162(2 Pt A):22–38.