细胞焦亡在脓毒症心肌病中的研究现状

细胞焦亡在脓毒症心肌病中的研究现状

武袁梦  贺利平通讯作者

内蒙古医科大学附属医院（重症医学科），内蒙古呼和浩特市， 010010

【摘要】细胞焦亡（Pyroptosis）又称细胞炎性坏死，在脓毒症导致的心肌病过程中时刻存在，经由炎性小体复合物经过一系列反应激活Gasdermin家族蛋白，细胞膜完整性遭到破坏，释放细胞内容物和炎性分子，激活强烈的炎性反应。细胞焦亡可能调控脓毒症心肌病的发生发展，许多细胞焦亡抑制剂可以减轻心脏炎性反应。本文主要对细胞焦亡的概述以及细胞焦亡与脓毒症心肌病关系的相关研究进行综述。

【关键词】脓毒症心肌损伤    细胞焦亡   炎性小体   Gasdermin

【英文】

     脓毒症心肌病（septic cardiomyopathy，SCM）是指脓毒症导致的一种可逆性的左心室收缩功能障碍，在脓毒症休克患者中普遍存在，与脓毒症高发病率和高病死率有关。脓毒症心肌病目前尚无确切的诊断标准，主要表现为发生在脓毒症期间的左右心室扩张伴随着左室射血分数的下降【1】。脓毒症心肌病的发生是复杂且由多因素导致的，其发病机制尚未完全阐明，可能与线粒体功能障碍、细胞因子释放方式等有关，炎性反应在其中发挥关键作用。最近大量研究表明，细胞焦亡参与炎性反应的调节，这表明细胞焦亡在脓毒症心肌病发生发展过程中起着关键作用，可以为脓毒症心肌病的治疗提供新方向。现本文通过总结了细胞焦亡与脓毒症心肌病关系的相关研究，旨在为脓毒症心肌病治疗提供新的靶点。

一.细胞焦亡

1.概述

  　  细胞焦亡最初被定义为依赖于炎症性半胱天冬酶（caspase）的细胞程序性死亡形式[2]。但随着对gasdermin家族蛋白研究的不断深入，特别是Kambara 等[5]发现中性粒细胞丝氨酸蛋白酶ELANE能够以不依赖Caspase 的方式切割 GSDMD，引发中性粒细胞焦亡，细胞焦亡被重新定义为依赖于gasdermin蛋白家族成员，通常但不完全是炎症性半胱天冬酶激活的结果[6]。Gasdermin（GSDM）蛋白家族由 Gasdermin A ~ E 和DFNB59（又称pejvakin） 组成，除DFNB59外，Gasdermin家族蛋白在焦亡过程中靶点处发挥着多种作用[19]。Gasdermin（GSDM）家族蛋白是细胞焦亡的直接执行者，GSDM蛋白一般具有三个结构域，一个具有膜成孔性的N端，孔道直径约为 10~15nm，可以直接触发细胞死亡并在随后释放细胞内容物。一个在静息状态下抑制N端成孔活性的C端结构域，另外还有一个连接N端和C端的中间结构域。GSDMD是研究最多的GSDM成员，Gasdermin D由位于8号染色体上的GSDMD编码(8q24.3)，几乎所有的人体器官和组织，包括不同的白细胞亚群都表达GSDMD mRNA及蛋白[20]，其活性在炎症小体介导的细胞焦亡中发挥关键作用。活化后的GSDMD-N在细胞膜上形成跨膜孔，释放白细胞介素IL-1β和IL-18等细胞因子，干扰离子和水的调节，最终导致细胞焦亡[21]。根据所涉及的炎症性半胱天冬酶的不同，细胞焦亡途径分为由caspase-1介导的经典途径和由 caspase-4、5 、11 介导的非经典途径。在细胞稳态时，caspase以无活性的酶原形式（pro-caspase）存在。炎症小体通过催化其C端caspase结构域，特异性地识别并切割下游靶蛋白上天冬氨酸残基后的肽键从而发挥作用[39]。此外，近些年有关凋亡相关的caspase、颗粒酶和弹性蛋白酶等介导的细胞焦亡的研究发现，使得人们对细胞焦亡有了更深层次的认识。

2.焦亡发生通路

细胞焦亡的发生有赖于炎症小体的激活，不同的刺激信号可以激活不同的炎症小体。炎症小体是由３个部分组成的大分子多蛋白复合体，有凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)、半胱天冬酶1前体（pro-caspase-1）以及特定的胞内细胞质传感器[4]。经典通路中最常见的炎症小体是NLR家族中的热蛋白结构域3 （NLRP3）。NLRP3 （NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3）是一种三分体蛋白，包含一个N端吡啶结构域（pyrin domain, PYD）、一个中央核苷酸结合寡聚结构域（nucleoside triphosphatase domain, NACTH domain）和一个C末端富含亮氨酸的重复序列（leucine-rich repeat, LRR）。NACHT结构域具有ATP酶活性，主要介导自身寡聚化，LRR结构域主要参与识别刺激，并通过折叠回NACHT结构域来诱导自抑制[5]。正常生理条件下，NLRP3的NACHT结构域与LRRs结合，使其处于自我抑制状态。当出现PAMPs或DAMPs时，NLRP3解除自我抑制状态，暴露NACHT结构域，发生寡聚化，NLRP3的pyrin结构域与ASC的pyrin结构域相互作用，ASC的caspase激活募集结构域招募含有CARD的 pro-Caspase-1，完成炎症小体的组装。大多数微生物刺激并不能直接激活NLRP3炎症小体，NLRP3在静息状态下的浓度也不足以启动炎症小体激活。NLRP3炎症小体的激活通常是两步过程:第一步（启动）是微生物或内源性的分子产生的炎性刺激导致活化，诱导了核因子（nuclear factor-κB, NF-κB）的表达并入核，启动过程中NF-κB上调炎性小体成分NLRP3、caspase 1和pro- IL-1β的表达和诱导NLRP3的翻译后修饰(PTMs)，将NLRP3稳定在一个自抑制的非激活但信号敏感的状态

[6-7]。第二步（激活）是由DAMP和PAMP促进，通过多种细胞和分子效应，引发钾离子外排、钙离子通量增加、溶酶体损伤或活性氧与线粒体功能障碍等促进炎症小体组装，介导 pro-IL 1β 和pro-IL 18剪切成熟。

当机体遭到损伤特异性病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）攻击时，其会激活模式识别受体(PRRs)，通过ASC招募pro-caspase-1组装形成炎性小体NLRP3，进而激活caspase-1。活化的caspase-1一方面可以识别细胞内IL‐1β和IL-18前体并使之转化成为成熟的炎性细胞因子。与大多数细胞因子不同的是，IL - 1β和IL - 18不是由经典内质网-高尔基途径分泌的，而是作为生物无活性的前体蛋白产生的，它们在作为生物活性细胞因子分泌之前被切割[8]。另一方面，caspase-1在小鼠和人类细胞中水解Gasdermin  D，GSDMD 是细胞焦亡经典途径与非经典途径的共同底物，是细胞焦亡的效应执行蛋白。它通过与膜内表面的磷酸肌醇结合而定位到质膜上。膜中的GSDMD-NT多聚化诱导细胞孔道形成，引起细胞肿胀，最终渗透裂解[9]。由于其脂质结合的偏好，GSDMD-NT在细胞内部发挥作用，不会被释放并伤害邻近的哺乳动物细胞[10]。GSDMD-NT介导的孔道导致包括炎症细胞因子（如IL-1β和IL-18）和损伤相关分子在内的多种致炎细胞内容物释放并引发炎症。

      与经典通路不同的是，caspase‐11、 caspase‐4和caspase‐5可以直接识别革兰氏阴性细菌细胞壁成分脂多糖(LPS)的脂质A，随之caspase‐4/5/11切割GSDMD蛋白，一方面在胞膜上形成Gasdermin孔道，诱导细胞焦亡，但caspase-4/5/11并不能直接裂解pro-IL‐1β和pro- IL‐18,但研究表明活化后的GSDMD蛋白的切割可以导致K+的外流，最终激活NLRP3炎症小体，诱导caspase‐1的活化，间接诱导形成有活性的IL‐1β和IL‐18[11]。此外，现有研究表明,活化的caspase-11可以切割pannexin-1通道，pannexin-1通道是非选择性的大孔通道，可释放包括ATP在内的核苷酸，ATP可以激活嘌呤能受体P2X配体门控离子通道(P2X7)，允许包括K+和Na+在内的小阳离子通过质膜，打破细胞内外离子平衡，从而诱导细胞焦亡[12]。

Zhang和Yang的研究发现[16-17]当GSDME高表达时，caspase-3可裂解GSDME，产生和GSDMD-NT作用相似的GSDME-NT引起细胞焦亡，反之则引起细胞凋亡，表明caspase-3是细胞凋亡和焦亡的共同关键蛋白。在caspase-8 介导的通路中，进一步发现抑制转化生长因子激酶1  （TAK1）会诱导caspase-8的激活，后者也会裂解GSDMD和GSDME，导致细胞焦亡。而且在缺氧条件下，程序性死亡受体-配体1 （PD-L1）被转移到细胞核，可以调节GSDMC的转录，导致肿瘤坏死因子（TNFα）激活caspase-8后细胞凋亡可以转化为细胞焦亡[13-14]，这些研究说明除了炎症性caspase之外，凋亡性caspase同样可以裂解gasdermin家族蛋白以诱导细胞焦亡。此外，许多项研究发现存在不依赖caspase的gasdermin激活和细胞焦亡途径。比如，细胞毒性淋巴细胞的颗粒酶A和颗粒酶B分别切割并激活GSDMB和GSDME从而诱导细胞焦亡[15] [18]，链球菌热原外毒素B（ SpeB）可以 在与Caspase-1作用位点不同的位点直接切割 IL-1β，同时裂解GSDMA在细胞膜上形成孔道从而诱导焦亡的发生[22-23]。这些发现为细胞焦亡提供了新的见解，有关细胞焦亡的发生机制的研究仍不断深入，也为治疗脓毒症心肌病提供新的治疗方向。

二.细胞焦亡与脓毒症心肌病的关系

       脓毒症心肌病发生机制主要与线粒体功能障碍、细胞因子释放等方式有关。越来越多的证据表明，细胞焦亡与脓毒症心肌损伤之间紧密相关。

1.线粒体功能障碍相关的脓毒症心肌损伤与细胞焦亡

      脓毒症主要通过增强氧化应激作用会增加发生脓毒症心肌病的风险，减轻氧化应激作用可以为治疗脓毒症心肌病提供治疗靶点。Li等[25]研究发现LPS刺激后的小鼠心肌细胞促进了活性氧（ROS）的产生，进一步诱导NLRP3从细胞核转移到细胞质。游离的硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）可以直接与细胞质中的NLRP3相互作用并形成炎性小体，最终引发心肌细胞损伤。Qiu等[26]研究发现高浓度LPS可增加H9C2心肌细胞对高糖（HG）和缺氧/复氧（H/R）的敏感性。LPS通过作用于ROS/NLRP3炎症体通路及其下游激活的caspase-1和IL-1β通路介导细胞焦亡和炎症反应，加重HG和H/R诱导的H9C2细胞损伤。炎症体抑制剂或ROS清除剂N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）可通过抑制ROS/NLRP 3炎症体的活化，减轻LPS诱导的HG+H/R对H9 C2细胞的损伤，从而减轻脓毒症心肌缺血/再灌注损伤，NAC可能成为脓毒症心肌损伤的新治疗靶点。Su等

[24]研究表明高水平的活性氧（ROS）的产生诱导心肌细胞焦亡，NLRP3，caspase-1，和GSDMD的表达增加。经褪黑激素（MT）干预后的HPC2细胞减少了ROS的产生，从而导致NLRP3、caspase-1和GSDMD蛋白的表达减少，并减少了IL-1β的释放。因此，MT的保护作用可能与其抗氧化特性有关，其减少ROS的产生，进而减轻H9C2心肌细胞中NLRP3介导的细胞焦亡。Song等[27]研究表明线热休克蛋白70（HSP70）通过改善线粒体功能障碍和抑制NLRP3炎症小体介导的焦亡的活化来改善脓毒症诱导的心肌损伤。Shubhang 等[28]体外研究表明，香芹酚（CVL）抑制活性氧（ROS）的产生，并减轻H9c2细胞中含有（NLRP3）炎性小体的NOD样受体家族pyrin结构域介导的焦亡。Zhang等 [29]LPS诱导H9C2细胞中的ROS和焦亡同时激活了H9C2细胞中的AKT / mTOR途径。AKT抑制剂MK-2206通过抑制焦亡来保护H9C2细胞免受LPS诱导的心肌细胞焦亡，而不会改变细胞内ROS水平。维生素C显著抑制了LPS干预后的H9C2细胞中ROS水平和细胞焦亡，同时维生素C抑制了AKT/mTOR途径的激活。这表明维生素C通过ROS-AKT/mTOR信号通路抑制焦亡，从而减轻LPS诱导的心肌损伤。Yang等[30]研究发现氢（H2）吸入可改善急性心肌梗死（AMI）引起的心功能不全、梗死灶大小和炎症细胞浸润。H2吸入降低血清肌钙蛋白I（TnI）、脑利钠肽（BNP）、活性氧（ROS）、心脏丙二醛（MDA）浓度，同时H2吸入会抑制心脏炎症和细胞焦亡相关蛋白的表达。表明H2通过调节氧化应激和焦亡有效促进AMI大鼠的心脏功能，减轻心肌损伤。

2.细胞因子相关的脓毒症心肌损伤与细胞焦亡

       炎症相关细胞因子表达失衡同样增加脓毒症导致心肌损伤的风险。Wei等[31]研究推测丁香树脂醇（SYR）可能通过激活雌激素受体来调节沉默信息调节因子1（SIRT1）的表达。在用SYR处理的H1c18细胞中，IL-1β，IL-9，NLRP3和焦亡相关蛋白的水平降低，而这些影响可以被SIRT1抑制剂消除。证明SYR通过SIRT1途径抑制炎症和细胞焦亡来减轻脓毒症引起的心功能障碍，丁香树脂醇可能是临床脓毒症心肌损伤的潜在治疗候选药物。Teng等[32]研究发现肿瘤坏死因子相关蛋白1（CTRP1）过表达时可以抑制心肌细胞焦亡，改善脓毒症小鼠的心脏功能、心肌梗死和存活率。核因子E2相关因子2（Nrf2）过表达可以促进CTRP1表达，抑制心肌细胞焦亡。总体而言，Nrf2通过与CTRP1启动子结合来抑制心肌细胞焦亡，促进CTRP1表达，进而减轻脓毒症小鼠心肌损伤的程度。Praveen K Dubey 等[33]研究表明脓毒症诱导的m6A甲基化可能在心脏促炎细胞因子（IL-6，TNF-α，IL-1β）的表达中起关键作用，并且m6A甲基化的调节可能会限制脓毒症期间的心肌炎症和心肌损伤。Li等[34]提出JQ45预保护组小鼠提高了生存率和心脏功能，改善了心肌损伤，并减少了LDH，CK-MB，IL-18，IL-1的释放。此外，JQ1预保护组小鼠还上调了SIRT3表达，并抑制了NLRP1和GSDMD的表达。表明JQ1可以通过抑制NLRP3炎症小体的SIRT3依赖性激活来改善LPS诱导的脓毒症心肌细胞焦亡。Gong等[35]研究发现转录因子SOX9受USP7去泛素化调控，SOX9通过与miR-96-5p启动子结合抑制miR-96-5p表达，从而促进NLRP3表达，进而加重脓毒症心肌细胞焦亡和心肌损伤。Wang等[36]研究发现IncRNA X非活性特异性转录物XIST通过调节miR-150- 5 p/c-Fos/TXNIP轴来保护脓毒症诱导的心肌损伤，那么XIST可能作为治疗脓毒症心肌损伤的一个有前途的治疗目标。Liu等[37]研究表明，由SP1诱导的ZFAS1作为miR-590-3p的ceRNA来调节AMPK / mTOR信号传导，并有助于抑制自噬和诱导心肌细胞焦亡。这种新型ZFAS1 / miR-590–3p / AMPK / mTOR调节网络可能为开发治疗脓毒症诱导的心肌损伤的药物提供新的治疗靶点。因此，抑制心肌细胞焦亡可能是治疗脓毒症心肌损伤的关键。Cui等[38]研究发现成纤维细胞生长因子FGF5在脓毒症心肌损伤中的表达水平降低，注射FGF5过表达腺病毒可减轻超声心动图和病理发现所反映的心脏损伤。此外，FGF5的过表达，不仅在体内心脏，而且在体外心肌细胞中，降低了LPS引起的氧化应激和焦亡水平。FGF5的过表达也降低了LPS激活的磷酸化CaMKII（p-CaMKII），p-NFκB，NLRP3，caspase-1，IL-1β和IL-18的水平。表明FGF5对LPS诱导的心脏损伤的有益。 

三.结语

     综上所述，适度的细胞焦亡可以通过破坏受感染细胞来促进机体清除病原体从而保护患者，但细胞焦亡的过度激活可能会加重炎症反应和细胞或组织损伤，进而会导致严重的器官功能障碍，比如脓毒症心肌病。对心肌细胞焦亡通路上各靶点（如 NLRP3、caspase、GSDMD等） 的调控，可以减轻心肌损伤，调控心肌病的发生发展，为脓毒症心肌病提供新的治疗靶点。

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作者简介：武袁梦（1996.3-），女，汉族，安徽省阜阳市，硕士研究生， 住院医师，研究方向：脓毒症 ，通讯邮箱：2396066382@qq.com

通讯作者：贺利平，内蒙古医科大学附属医院重症医学科，作者简介：贺利平 (1979.2-)女 ，汉族，内蒙古呼和浩特市，博士，副主任医师   ，研究方向：脓毒症，，同学邮箱：nmghlp@126.com