人工肝在肝衰竭中的应用

人工肝在肝衰竭中的应用

1 内蒙古医科大学，呼和浩特  010110；2内蒙古医科大学附属医院危重症医学科，呼和浩特010000

通讯作者：周丽华，Email：xiulikai@163.com

【摘要】肝衰竭的死亡率非常高，目前主要治疗手段为药物、人工肝支持系统及肝移植，但肝移植存在供体短缺和供体抗宿主反应，这限制了它的应用。人工肝支持系统是目前有效的肝脏替代治疗手段。为肝细胞再生和肝移植创造条件。该的目的是讨论人工肝支持系统在肝衰竭中的实用性。

关键词：急性肝衰竭  慢加急性肝衰竭  双重血浆分子吸附系统  血浆置换  持续肾脏替代治疗

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现凝血功能障碍，黄疸、肝性脑病、腹水等临床表现。按疾病进展速度的不同，肝衰竭可分为四类：急性肝衰竭（acute liver failure，ALF），亚急性肝衰竭（ subacute Liver Failure SALF）、慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）。ALF由于各种原因导致肝功能急性恶化，肝功能检测指标急性异常，死亡率高[1]。主要病因为扑热息痛中毒、缺血、肝炎病毒、自身免疫肝炎以及草药和膳食补充剂。但不同病因导致的ALF的临床特征却非常相似，主要表现是凝血酶原时间、国际化标准比值延长和肝性脑病[2]。ALF主要病理生理机制为高氨血症和损伤相关分子的释放[3]。高氨血症在肝性脑病的发生中起着至关重要的作用。研究表明，氨的水平持续升高与肝性脑病的发生率、严重程度以及患者死亡率相关。坏死的肝细胞引起的损伤相关分子的释放从而激活体循环中的单核巨噬细胞，最终引发不受控的全身炎症反应[4]。同时肝功能衰竭时解毒功能受损，导致毒素的积累，毒素与炎症因子共同导致多器官功能衰竭的发生[5]。ACLF特征是肝急性失代偿，临床表现为黄疸、腹水、肝性脑病、细菌感染和消化道出血、伴单器官或多器官衰竭和高死亡率，病理生理机制为特定触发因素诱导的不受控的炎症反应[6]。肝移植是治疗急性和慢加急性肝衰竭的有效手段，但受到供体短缺和供体抗宿主反应的限制[7]。因肝细胞是具有再生能力的细胞，能从急性损伤中完全恢复，因此自发恢复是最理想的结果，这避免了肝移植的并发症和副作用。人工肝支持系统( artificial liver support system，ALSS)是一套以血液净化为基础的治疗方法，通过体外机械、理化和生物装置，清除有害物质，补充有益成分，稳定内环境，在临床应用广泛，可以暂时和部分替代肝功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件[8]，主要包括血浆置换( plasma exchange，PE) 、持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）、双重血浆分子吸附系统( double plasma molecular adsorption system , DPMAS）、分子吸附再循环系统( molecular adsorbent recirculating system，MARS) 和普罗米修斯( Prometheus)系统。本综述主要介绍CRRT、PE、DPMAS在肝衰竭中的应用。

1.持续肾脏替代治疗

持续肾脏替代治疗（CRRT）是一种体外血液净化疗法，旨在通过去除多余的液体和溶质长期支持肾功能，尤其对血流动力学不稳定的患者。它可通过扩散，对流，吸附的方式将多余的溶质去除，通过超滤的方式去除多余液体[10]。CRRT有两种不同的模式，分别为血液透析和血液滤过，通过对流和扩散有效清除中到大分子物质，如细胞因子，氨等。连续静脉替代治疗可降低氨水平，而不会有液体和渗透压快速变化的风险。因此目前CRRT的应用已从肾衰竭扩展到了肝衰竭。目前已有大规模回顾性研究[11]证实，CRRT可有效降低患者的血氨水平，改善患者症状。一项45例患者的回顾性研究发现，CRRT的使用与ALF患者的氨浓度降低有关，指出早期开始并持续或更长时间的CRRT可能是控制ALF患者高氨血症的方法。一项针对62名ALF患者[12]的研究显示，CRRT可有效预防极端高氨血症的发生，而极端高氨血症又与无移植生存率的增加有关。尽管CRRT有多种类型，包括连续静脉-静脉血液滤过，血液透析，血液透析滤过，然而研究显示[13]不同类型CRRT的氨清除率并无显著差异。

2.血浆置换

血浆置换（PE），也被称为治疗性血浆置换（TPE）是一种在单采装置中进行的体外技术，包括从患者血液中分离血浆，并去除含有致病物质的血浆，同时补充同等置换液的新鲜血浆。TPE可清除白蛋白结合以及非白蛋白结合的毒素，包括芳香族氨基酸、氨、内毒素等可能导致肝昏迷，全身血管阻力升高和脑血流量减少的物质，改善急性和慢加急性肝衰竭患者的短期结局

[14]，目前最常用TPE为高容量TPE，可提高ALF患者短期生存率，这可能是通过改善全身炎症反应实现的[15]，一项前瞻性多中心研究报告[16]显示，高容量TPE可通过清除炎性细胞因子，损伤相关分子模式和内毒素，改善了单核细胞能力，线粒体氧化能力，增加抗炎细胞因子白介素-1受体拮抗剂而减弱ALF导致的全身免疫反应并改善多器官功能衰竭提高生存率[15]， 高容量TPE可改善肝豆状核变性相关的ALF患者的短期生存率，一项关于高容量TPE在G6PD缺陷患者出现甲肝病毒相关ALF合并急性肾衰竭患者的病例报告[17]发现，高容量TPE可有效改善患者症状。评价高容量TPE在ALF中的证据水平很高。然而对低容量和标准容量血浆置换则研究较少，研究显示低容量和标准容量血浆置换同样可改善患者临床症状，并且提高患者生存率。一项回顾性研究发现低容量TPE同样可达到相当的改善效果，一项对40名ALF患者的随机对照研究[19]显示，标准容量血浆置换在ALF伴脑水肿的患者中具有很好的疗效。TPE存在许多并发症，近期研究显示，TPE并不能长时间保持血流动力学的稳定，一项回顾性研究发现[20]，PE后患者的血流动力学的稳定并未持续很长时间。除此之外TPE仍有其他的副作用，如高钠血症，代谢性碱中毒，柠檬酸盐中毒和渗透压突然变化。

3.双重血浆分子吸附系统

双重血浆分析吸附系统（DPMAS）由HA330-Ⅱ血液灌流器和BS330胆红素血浆吸附器串联形成，由于结合和非结合胆红素的分子量和白蛋白结合能力的不同，因此胆红素无法通过经典透析方法有效去除，BS330胆红素血浆吸附器可以将胆红素通过特定的吸附柱从血浆中去除。胆红素的去除不仅可以改善患者的症状和体征，而且可以作为去除白蛋白结合毒素的指标[22]。一项乙型肝炎病毒相关ACLF预后危险因素的研究显示，年龄，总胆红素，甲胎蛋白，肝性脑病评分，钠水平和国际化标准比值是短期预后的独立危险因素，降低胆红素可有效改善患者的短期预后，对急性重症胆汁淤积性肝炎的研究[23]发现，DPMAS可显著降低患者胆红素水平，改善患者病情严重程度，改善患者的短期预后，但其对远期生存率的影响仍不确切。HA330-Ⅱ血液灌流器是一个广谱吸附柱，用于去除炎症介质、细胞因子、内毒素等物质[24]。一项针对135例ACLF患者的回顾性研究[25]发现，DPMAS可降低患者疾病严重程度，改善短期疗效。可以在不消耗血浆的情况下吸附多种有害物质。

4.杂合人工肝支持系统的应用

不同类型的人工肝支持系统联合应用可达到更好的疗效。研究显示，CRRT与不同类型人工肝支持系统可联合应用。一项针对16例患者的回顾性单中心研究[26]发现，间歇性高通量白蛋白透析联合CRRT可改善ACLF相关的急性肾损伤患者的短期和长期生存率。CRRT与PE联合应用[27]，不仅减少了血浆的使用，而且提高了PE的疗效。PE与DPMAS的联合应用更为广泛。近年来研究表面，PE联合DPMAS可有更好的疗效[28]。一项对80名患者的回顾性研究[29]发现，PE联合DPMAS对肝功能改善有更好的效果，但与单独的DPMAS相比没有生存获益。显著提高PTA＞40%ACLF患者的远期无移植生存率[30]。一项前瞻性研究[31]发现，低容量PE联合DPMAS，可显著改善乙肝病毒相关ACLF患者炎症反应并提高短期生存率。半剂量PE联合DPMAS[30] 也显示出疗效和安全性。PE联合DPMAS对ALF患者的研究也发现显著疗效，可快速去除胆红素和氨[32]。在用于治疗中毒性ALF患者[33]的研究中发现，联合治疗可有效减少血浆用量，并且联合治疗对血清总胆红素、AST、CRP的清除率显著高于单纯PE。PE与其他人工肝支持系统联合应用同样表现出更好的疗效，如淋巴细胞分离技术[34]和血浆灌注。

5.展望

越来越多的临床研究表明，人工肝支持系统可改善ALF和ACLF患者的临床症状和预后，在一定程度上降低患者的死亡率。不同类型的人工肝支持系统都表现出一定疗效，但都有一定的局限性，联合应用可达到更大的治疗效果，PE和DPMAS的联合应用更为广泛，但遗憾的是目前尚无DPMAS联合不同容量血浆置换的研究。目前国内外研究中，对人工肝支持系统应用时机尚无明确结论。在未来研究中，对人工肝支持系统在肝衰竭中的应用时机做进一步研究。

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