一种γ-溴代羧酸衍生物的设计与合成

一种γ-溴代羧酸衍生物的设计与合成

洪程扬 彭云贵

（西南大学 化学化工学院，重庆 400715）

摘要：羧酸衍生物，尤其是具有潜手性的酯类和胺类化合物，是生物活性分子中普遍存在的重要化合物之一，相应的，通过羧酸（或衍生物）与醇类或胺类的偶联来合成羧酸衍生物是药物化学中最常用到的方法之一。γ-溴代羧酸衍生物作为一类具有手性中心的潜手性化合物，是药物分子的重要片段组成部分，并且也可以作为一系列不对称合成的关键原料。在这里，我们通过两种不同的方法，以较高的收率获得了目标产物。

关键词：羧酸衍生物，潜手性，药物分子

1简介：

羧酸衍生物是一类重要的化合物，而由于在药物分子中广泛存在着带有酯基或者酰胺基团的分子片段，因此合成胺类、酯类化合物就显得十分的重要。另外，由于不同构型可能导致分子活性的不同，因此实现其对映选择性的控制就显得十分有必要。而γ-溴代羧酸衍生物作为一类具有潜手性的化合物，由于其羰基特殊的导向作用被广泛应用于现代不对称合成中，为实现不对称合成提供了便利。因此合成此类化合物，具有较高的研究价值。

2实验部分

2.1：试剂 γ-戊内脂，γ-己内酯，γ-庚内酯，二氯甲烷，33%HBr的乙酸溶液，吲哚啉，各种简单一元醇，薄荷醇，二苯胺，无水三氯化铝，饱和食盐水，乙酸乙酯，石油醚等。

仪器：600 MHz 高分辨核磁共振仪，K0-250超声波清洗器，LOOYE-ZX-218旋转蒸发仪，高精密度电子天平，圆底烧瓶等。

2.2 : γ-溴代羧酸衍生物的合成路线与方法

方法一：

在一个装有搅拌子的100mL圆底烧瓶里加入1（40 mmol, 1.0 equiv.），然后加入在40℃下加入20 mL HBr，反应体系呈橙红色，于回流下反应2-3 h，TLC检测反应直至原料消失。（PE/EA = 20/1, 碘显）。待原料消失后可得中间产物2，无需纯化，可直接进行下一步反应。将反应移至室温，待瓶内温度冷却至室温后，加入过量的醇（30 mL），此时反应溶液颜色变为较浅的橘黄色。反应5h后，TLC板检测反应原料消失（PE/EA = 20/1, 溴甲酚绿显色）。旋干多余醇类化合物之后，向反应体系中加入饱和碳酸钠溶液，调pH = 7-8，加入DCM萃取水相，重复三次之后，收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析（PE/EA = 50/1）,可得最终目标产物3。

Ethyl 4-bromohexanoate 通过方法一可以成功获得该产物。使用γ-己内酯（5 mmol, 0.48 mL）作为原料，无水乙醇（15 mL），通过柱层析可以获得无色透明油状液体0.721 g（PE/EA = 50:1, 3.45 mmol, 产率为69 %）。

方法二：

    在一个装有搅拌子的100 mL圆底烧瓶里加入1（40 mmol, 1.0 equiv.），然后加入在40℃下加入20 mL HBr，反应体系呈橙红色，于回流下反应2-3 h，TLC检测反应直至原料消失。（PE/EA = 20/1, 碘显）。向体系中加入二氯甲烷以及水，分出有机相之后，用二氯甲烷萃取水相三次，并收集有机相，再用大量水洗涤有机相至pH = 5-6，最后用饱和氯化钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩蒸发可获得产物2，为橘红色液体，产率为89%。

在一个装有搅拌子的100 mL圆底烧瓶里加入上一步产物2（5.0 mmol, 1.0 equiv.），加入二氯甲烷20 mL，4-二甲氨基吡啶（3.0 mmol, 0.6 equiv.），于室温搅拌均匀后，加入醇类反应物（15.0 mmol, 3.0 equiv.），DCC（N,N-二环己基碳二亚胺, 5.5 mmol, 1.1 equiv.）。大约反应4 h后，TLC检测原料消失（PE/EA = 20/1, 磷钼酸显色）。将反应体系中的不溶物过滤后，柱层析（PE/EA = 50/1）可得目标产物3。

基于以上方法，我们分别合成了一系列不同取代，不同类型的酯类化合物。

(1S,2R,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 4-bromohexanoate通过方法二可以成功获得该产物。使用γ-己内脂作为原料，通过方法二获得中间产物4-bromohexanoic acid，最后使用薄荷醇（2.34 g）通过柱层析可以获得无色透明油状液体0.778 g（PE/EA = 40:1, 2.46 mmol, 产率为50 %）。

方法三：

在一个干燥的带有滴液漏斗100 mL圆底烧瓶里加入搅拌子和2（20 mmol, 1.0 equiv.），草酰氯（27 mmol, 1.35 equiv.）和30 mL 干燥的二氯甲烷，然后再向滴液漏斗里加入DMF（4 mmol, 0.2 equiv.）并用10 mL干燥的二氯甲烷稀释后，与冰浴中缓慢加入瓶中，大约2-3 h 后，TLC检测原料消失（PE/EA = 3/1, 茚三酮显色），确定反应结束。将溶剂蒸发旋干，加入干燥的甲苯作为溶剂，并加入二苯胺（20 mmol, 1.0 equiv.）于回流下反应大约6 h 后，TLC 检测至反应结束（PE/EA = 3/1, 磷钼酸显色）。待反应结束后，加入水和乙酸乙酯，分液并萃取水相，重复三次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析（PE/EA = 20/1）,可得目标产物为白色固体。

4-bromo -N,N-diphenylpentanamide. 以γ-戊内酯和二苯胺为原料，按照方法三可以获得目标产物，白色固体（4.10 g, 60 %）。

3. 总结

我们这里发展了一种基于γ-内脂开发的一种新型γ-卤代羧酸衍生物的合成方案，该方法首先利用HBr与内酯开环生成相应的γ-溴代羧酸化合物之后，再通过与醇类酯化或者酰化之后再与胺类化合物偶联，以制备各种取代的酯类或酰胺化合物。最终均能以中等及以上的收率或者目标产物。该产物有望在后续发展中得到广泛应用。

参考文献：

[1]Chen, C., Peters, J.C. & Fu, G.C. Photoinduced copper-catalysed asymmetric amidation via ligand cooperativity. Nature 596, 250–256 (2021). 

[2]S. L. Zultanski, G. C. Fu, Catalytic asymmetric γ-alkylation of carbonyl compounds via stereoconvergent Suzuki cross-couplings, J. Am. Chem. Soc. 133, 15362–15364 (2011).

[3]S. Dupuy, K.-F. Zhang, A.-S. Goutierre, O. Baudoin, Terminal-selective functionalization of alkyl chains by regioconvergent cross-coupling, Angew. Chem. Int. Ed. 55, 14793–14797 (2016)