过程分析技术在中药生产中的应用

过程分析技术在中药生产中的应用

周红岩

江苏康缘药业股份有限公司，江苏连云港  222000

摘要：过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）概念最早在2004年由美国食品药品监督管理局（FDA）提出。PAT旨在运用一种科学的、系统的方法来改善药品质量，降低与质量有关的过程风险。文章介绍了过程分析技术这一概念，阐述了PAT在中药生产中的常见辅助手段和质量管理策略，描述了在中药生产过程中的重要作用，特别是在中药制造全过程研究和应用的重要作用。

关键词：中药生产；过程分析技术；技术应用

一、过程分析技术（PAT）

PAT是指在生产过程中通过实时的精准测量、数据采集、系统处理、反馈控制以实现过程开发、优化、设计、分析和调控的集成分析测量系统技术。

当前在国家倡导“智能制造”的大背景下，制药行业也从传统的人工决策控制向更先进的过程控制转变。工艺过程中集成先进的PAT工具，辅助以模型预测控制（MPC）系统可实现过程自动化控制。MPC概念包括线性过程模型与PAT在线监测系统的组合，基于适当的控制策略（模型控制和非模型控制）以执行既定的结果输出。图1是典型基于PAT的闭环循环架构过程控制系统，该系统通过前馈/反馈或闭环控制可动态实现调整关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA）始终在预设可控的范围内。

图1 典型PAT过程控制前馈/反馈系统示意图

（一）PAT监测类型

基于传感器安装位置和测量原理的不同，PAT在线检测概括起来主要有三种类型：①近线检测（at-line）；②在线检测（on-line）；③线内检测（in-line）。④传统检测方式主要是离线检测（off-line）。

（二）PAT监测工具

PAT监测工具通过与相应的计算机系统连接，在获得被监测（或检测）物质或过程的结构性质、量化信息及过程关键参数后，在线即时经过反馈-分析-输出，达到系统优化和过程控制的目的[1]。

二、PAT在中药生产中的应用

（一）中药材的快速分析和鉴定过程

中药材原料的好坏直接影响到最后产品的质量和疗效。快速高效的识别和分析可极大地提高企业的工作效率。如何快速并且准确地判断药材的质量是中药制造过程需解决的首要问题。传统的鉴定方法存在样品处理时间长，操作繁琐等局限性。近年来，光谱技术与计算机技术联用，逐渐成为快速无损鉴别中药材的新手段。在中药原材料的质量评价中，常见的研究内容是判别中药的真假、产地、炮制工艺。研究者们运用联用方法可以对中药样本进行定性分析，包括牛黄的真伪判别、贝母的炮制工艺和太子参的产地鉴别等等。另外，Li研究团队于2022年利用机器视觉成功检测了胖大海种子的内部缺陷。所构建的模型准确率高达到96.5%，显示出良好的工业应用潜力。这些成功的研究案例表明PAT有助于中药原材料质量的快速无损分析。

（二）中药的提取、浓缩和纯化过程

提取、浓缩都是中药制造过程的关键工艺。人们一般通过提取时间和提取次数来判断提取终点，但不能保证是否提取完全。浓缩终点的判断主要通过测量物质密度得以实现，却难以得知操作体系内的物质变化。传统方法采用HPLC手段分析。该手段存在检测时间长、耗费成本高、效率低等问题。而若将PAT应用于提取和浓缩过程，通过在线监测相关指标可以实现过程终点的实时判断和预测，有利于提高实际工业生产效率和经济效益。

Liu等将近红外和中红外光谱技术分别进行分离和联用来研究栀子液-液提取过程中化学成分变化的可行性。实验团队利用多块偏最小二乘法将合并后的光谱与参考值进行相关，得到相应的定量模型。研究结果显示，多块偏最小二乘法建立的模型预测能力更好，它利用了两光谱的互补性，获得了最大的有效信息。但是由于温度、时间和气泡等因素的影响，建立的模型易失效，这对PAT的实施提出挑战。2022年，该团队在检测装置上进行创新，设计出一种自动近红外检测装置），有效地减少了气泡和流量波动对近红外光谱的影响，实现自动连续化的采集。并且将近红外光谱与实时释放测试和统计过程控制相结合，在线测定浓缩过程。最终结果显示预测的质量属性变化与参考数据相吻合，这项工作有助于优化中药生产工艺和发展质量控制理念。Chen等将这类技术应用于感冒灵颗粒的工业提取浓缩工序，实时监控药物关键指标，保证药品质量的稳定性，也证明该类技术的生产可行性。

在中药生产过程中，层析是一个常见的纯化操作。人们利用物质在固定相和流动相之间不同的分配比例，达到分离的目的。尽管层析过程的原理简单，但一些操作参数（包括流速、柱体积、样品浓度等）会影响实验过程并且导致不同色谱批次的终点不一致。同时，缺乏可视化的监控方法也限制了层析的过程控制。Zang等人为解决这些问题，以黄柏柱层析为例，首先通过近红外光谱技术建立校正模型，用于确定过程的终点，随后结合MSPC作为无校准方法，对黄柏的柱层析过程进行实时监测。最终结果显示运行状态可以得到准确检测。这个研究可用于中药柱层析运行状态实际检测和故障分析。Liu等在银杏叶层析过程进行了实际尝试。将层析过程与在线检测技术相结合，构建银参通络胶囊银杏叶纯化过程的近红外线质量检测系统，极大提高了企业的生产效率。

（三）中药的干燥和混合过程

在中药制造的干燥过程中，研究者需要考虑中药材自身的物理属性。如丹参具有热敏性，板蓝根具有吸湿性以及黄芪具有高黏性等等。传统干燥环节应针对中药浸膏的干燥特性精细化分析，其最重要的指标是水分的含量。而利用光谱探头可快速获得水分数据，并反馈到控制系统，方便后续的工艺调整。除采集样品方法的改进，干燥设备的优化也有利于样品的监测。Miao等设计出一种基于机器视觉的带式干燥在线分析系统，通过拍摄料液在干燥过程的起泡过程，进行机器学习，以揭示干燥过程的动态信息。

混合过程是制备丸剂、胶囊、合剂以及片剂等固体剂型的必要步骤，在该过程中，药物的均匀度是混合终点的重要判断条件。传统混合过程通常在固定的工艺参数下进行，无法监测过程中的变化。Wu等利用近红外光谱技术研究大黄苏打片混合工艺的终点，并且添加了密度效应建立混合过程模型，为工厂实际生产过程提供较好的预测手段。在混合过程中，物料的含水量和成分易影响最终颗粒的大小和粉末的密度，研究者利用近红外光谱仪对这些物理参数的敏感性来监测制粒过程的湿度和粒径，判断工艺终点，保证产品质量[2]。

（四）成品快速检测

目前，已有研究表明近红外光谱技术可帮助分析药物均匀度、药物稳定性、粉末粒度以及溶解速度等，为最终的产品提供质量保证。近红外技术常作为中药注射液、片剂、胶囊剂的检测手段。随着光信号采集技术和多变量数据处理技术的发展，机器视觉在丸剂、滴丸剂以及颗粒剂的质量分析过程的应用增多。在成品的快速检测中，药物掺假和缺陷检测为常规研究内容。目前，中药市场掺假行为层出不穷，应严格控制最终产品的质量标准。传统上，成品掺假的检测具有一定的破坏性，检测后的样品难以保存，导致成本提高和资源浪费。并且成品掺假也会最终影响患者临床应用的疗效和安全性。Si等对腰痹通这类硬胶囊进行无损地定性定量检测，通过比较囊壳、内容物以及完整胶囊的近红外光谱异同点，正确筛选出掺假胶囊。该方法为中药胶囊的快速分析提供技术支持。而缺陷检查主要依靠人工操作，主观性强，并且耗费时间长。因此，有必要开发一种科学、准确、快速无损的新手段。Li等开发了一种用于检测血塞通滴丸质量的机器视觉系统，通过图像的收集和处理，建立缺陷模型，最后对不合格产品进行分类，正确率可达98%以上，可为滴丸的缺陷检测提供参考指南。从上述可知，PAT用于成品快速检测的实施效果颇佳，具有很大的研究和应用前景。

三、结语

总之，PAT在中药生产中应用广泛，该方法为先进制药方法提供过程控制和实时放行工具，提升产品质量和减少成本。在这项技术中，我们需要制定合理的指导原则，开发先进的方法学和技术手段，并辅以相关仪器和工具，提高中药制药质量控制过程。虽然现今全智能化制药的应用较少，但我们相信未来可利用PAT走向智慧制药的时代。

参考文献

[1]钱海忠,蔡莉莉,王进华.采用过程分析技术的中药质量控制系统方案设计[J].计算机时代,2021(12):27-30.

[2]省盼盼,罗苏秦,尹利辉.过程分析技术在药品生产过程中的应用[J].药物分析杂志,2018,38(05):748-757.