我院贝伐珠单抗超说明书用药致药品不良反应的回顾性分析

我院贝伐珠单抗超说明书用药致药品不良反应的回顾性分析

陈洁淼

南京明基医院   210000

[摘要]目的：对我院贝伐珠单抗的临床应用情况进行调查分析，探讨超说明书用药及产生相关不良反应的情况，为临床合理用药提供参考。方法：回顾性分析我院2023年1月-2023年12月期间医嘱中含有“贝伐珠单抗”的患者用药信息及不良反应发生情况，根据中英文说明书、指南及其他临床证据评价其用药的合理性和安全性。结果：本次共收集到211例应用贝伐珠单抗的病例， 超说明书用药138例（65.4%），其中已在我院备案的有25例（11.8%），未备案的113例（53.6%）；超说明书用药总体ADR发生频次162（75.7%）远高于按说明书用药产生的ADR的发生频次52（24.3%），其中未备案超说明书用药产生的ADR发生频次高达130次（60.7%）。贝伐珠单抗主要的ADR为血液及淋巴系统反应，属于抗肿瘤药较为常见的ADR，且症状较轻。结论：我院贝伐珠单抗的临床应用多数遵照说明书及指南适应证，但还是存在一些超说明书且未备案的情况，此类超说明书用药ADR发生的频率也更高。在后续使用中，我院相关部门及临床药师应加强对超说明书用药的规范管理，提高其备案率，并对新增适应症进行持续性监测，以确保患者用药安全，规避超说明书用药带来的的执业风险，为临床指南提供依据。

[关键词]贝伐珠单抗；超说明书用药；不良反应

[Abstract] Objective: To investigate and analyze the clinical application of bevacizumab in our hospital, and to explore the over-the-counter drug use and related adverse reactions, so as to provide reference for clinical rational drug use. Methods: The medication information and adverse reactions of patients with bevacizumab in the doctor's orders from January 2023 to December 2023 in our hospital were retrospectively analyzed, and the rationality and safety of its medication were evaluated according to the Chinese and English instructions, guidelines and other clinical evidence. Results: A total of 211 cases of bevacizumab were collected, of which 138 cases (65.4%) were over-prescribed, of which 25 cases (11.8%) had been filed in our hospital and 113 cases (53.6%) had not been filed. The overall ADR frequency of over-the-counter drug use was 162(75.7%), which was much higher than that of over-the-counter drug use by 52(24.3%), among which the ADR frequency of over-the-counter drug use was as high as 130 (60.7%). The main ADR of bevacizumab is blood and lymphatic system reaction, which is a common ADR of antineoplastic drugs, and its symptoms are mild. Conclusion: Most of the clinical applications of bevacizumab in our hospital follow the instructions and guidelines, but there are some cases of over-instructions, and the frequency of ADR is higher. In the follow-up use, the relevant departments of our hospital and clinical pharmacists should strengthen the standardized management of over-the-counter medication, improve its filing rate in our hospital, and continuously monitor new indications, so as to ensure the safety of patients' medication, avoid the practice risks caused by over-the-counter medication, and provide the basis for clinical guidelines.

[Keywords] Bevacizumab; Over-instruction medication; Adverse effect

贝伐珠单抗是临床应用较成熟的人源化单克隆lgG1抗体抗肿瘤药，该药通过选择性结合血管内皮生长因子（VEGF），抑制VEGF活性，使肿瘤血管生成受阻[1]。贝伐珠单抗2004年获得美国FDA批准，2010年在我国批准上市。上市后，该药先后被FDA批准用于转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、不可切除或转移性肝细胞癌等。由于其作用靶点广、不易产生抗药性、无需考虑肿瘤组织学特性、毒性较低等特点[2]，贝伐珠单抗相较于其他抗肿瘤靶向制剂应用也更加广泛。加之医学时效性的特点，患者对于新药的迫切需求，使得超说明书用药现象也更加明显。但随之而来的不良反应（ADR）报道也日益增多，甚至有治疗性死亡的相关报道[3,4]。超说明书用药是指药品使用适应症、给药方法或剂量等与药品监督管理部门批准的药品说明书不符。目前超说明书用药在国内外临床上已普遍存在，但学术界对其看法各不相同，有的认为超说明书用药是临床医学发展的必经之路，但有的也认为超书说明书用药可增加不良反应事件（ADE）发生率，对患者生命健康有一定危害[5]。故本文将回顾性分析贝伐珠单抗在南京明基医院（以下简称：我院）超说明书用药时产生的ADR，旨在为贝伐珠单抗临床合理应用提供参考，同时也加强了其上市后的再评价。

1.资料和方法

1.1临床资料

收集我院2023年1月-2023年12月期间医嘱中含有“贝伐珠单抗”的患者，记录患者的基本信息及用药情况，包括：性别、年龄、诊断、基础疾病、用法用量。将数据与国家食品药品监督管理局批准的贝伐珠单抗说明书（2021版）比对，从适应证、配液浓度、是否进行预处理、给药浓度、给药频次等方面判断是否存在超说明书用药。并通过查阅病例，对此类病例中的ADR分成两大类（1）国内药品说明书（2021版）中贝伐珠单抗特异性ADR，包括：高血压、血栓、出血、蛋白尿、伤口愈合综合征等；（2）说明书中提及的其他ADR。

1.2评价标准

以国内药品说明书（2021版）、FDA药品说明书（2021版）、参考临床实践常用指南“美国国立综合癌症网络（NCCN）指南”评价药物适应症和用法用量的合理性。

适应证：贝伐珠单抗国内说明书（2021版）适应证为：转移性结直肠癌、不可切除或转移性肝细胞癌、非鳞状非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤；FDA药品说明书（2021版）批准用于：转移性肾细胞癌、宫颈癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌等；NCCN指南推荐应用于：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌。其余病种说明书与指南并未推荐使用。
    安全性评价：根据《2017年美国不良反应术语评定标准（CTCAE）5.0版》进行ADR严重程度分级。

1.3统计分析方法

采用PASS26版软件进行数据处理，比较采用R×C列联表χ2 检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1用药基本情况

本次共收集到我院211例使用贝伐珠单抗患者的情况。其中，发生药品说明书中提及的贝伐珠单抗特异性ADR的患者共96例，其中男性患者50例（42.0%）；女性患者46例（50%），不同性别与出现贝伐珠单抗特异性ADR之间无统计学意义（χ2=1.334，P>0.05）。

其次，患者年龄主要集中在45-65岁之间，但不同年龄与出现贝伐珠单抗特异性ADR之间有统计学意义（χ2=8.105，p<0.05）。（表1）

2.2超说明书用药合理性评价

2.2.1超说明书用药总体评价 

211例使用贝伐珠单抗患者中超说明书用药共出现196次，其中超适应症用药138例（70.4%）为主要超说明书用药类型。（表2）

表2  贝伐珠单抗的超说明书用药总体用药情况[例次（%），n=196]

2.2.2超适应症用药评价

138例超适应症用药中有25例（11.8%）已在我院进行超说明书用药备案，此类适应症在FDA说明书或NCCN指南中有所推荐，在我院为合理用药；未备案的超说明书用药有113例(53.6%)，但只有应用最多的肺癌74例(35.1%)和腹膜癌5例(2.4%)在指南中有所推荐，其余适应症均未提及[6]。（表3）

表3  贝伐珠单抗的超适应症用药情况 [例次（%），n=211]

2.2.3不良反应分布评价  

贝伐珠单抗作为上市5年以内的新药，临床研究时需监测其产生的所有ADR，若与同样上市5年以内的抗肿瘤药合用，此时产生的ADR将无法确定其归属，故我们在进行ADR分析时将此类病例排除；其余与上市5年以上的抗肿瘤药物合用的或贝伐珠单抗单用的病例作为我们ADR的研究对象，且本次研究并未发现合用的上市5年以上的抗肿瘤药有出现严重的或罕见的ADR，故用药期间产生的ADR我们高度怀疑与贝伐珠单抗有关。以此方法我们共收集到214次ADR，其中包含同一病人出现的多种说明书中提及的ADR。同时，我们得出超说明书用药产生贝伐珠单抗特异性ADR 52例（24.2%）明显多于按说明书用药产生的9例（4.2%），且两者存在显著差异（χ2=4.226，P<0.05）；超说明书用药（未备案）产生的贝伐珠单抗特异性ADR45例（20.9%）也明显多于超说明书用药（已备案）产生的7例（3.3%），且两者也存在显著差异（χ2=6.271，P<0.05）。（表4）

表4  贝伐珠单抗的ADR分布[例次（%），n=214]

2.2.4不良反应严重程度分级评价  

根据《2017年美国不良反应术语评定标准（CTCAE）5.0版》进行ADR分级。在收集到的214次贝伐珠单抗说明书中提及的ADR中，以血液及淋巴系统毒性99次（46.3%）最为常见，其次为乏力、肌痛等一般毒性41次（19.2%）。由于此类ADR为大多数抗肿瘤药物常见ADR，故不能排除是其他抗瘤药物与贝伐珠单抗合用时所产生的可能。总体来说，贝伐珠单抗的ADR程度均较轻。（表5）

3. 讨论

3.1贝伐珠单抗特异性不良反应分析

    高血压是贝伐珠单抗治疗中最常见的不良反应，发生率为8％-67％[7]。贝伐珠单抗引起高血压的机制可能是：减少内皮细胞NO的含量，降低外周血管密度从而引起血管收缩；增加血管壁通透性，从而增加血容量，导致血压升高[8]。通常对于贝伐珠单抗导致的高血压，可根据患者个体情况口服抗高血压药物进行治疗。本次研究中8例（3.7%）患者出现高血压，主要为1-2级反应，且未观察到明显剂量及疗程相关性。此研究结果高血压的发生率明显低于研究报道，可能与部分高血压患者用药前以对血压进行充分控制有关，可能还需更多病例以得出明确结论。

贝伐珠单抗引起血栓的发生率为3%-19%，包括静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）和动脉血栓（脑血管事件、心肌梗死）[9]。血栓栓塞发生机制可能与贝伐珠单抗抑制 VEGF，引起内皮细胞改变、细胞因子释放相关。贝伐珠单抗可降低内皮细胞的防御和修护能力，引起内皮细胞凋亡并抑制内皮细胞的再生，破坏内皮细胞完整性；抑制 VEGF 还可引起NO和前列环素水平降低，促使血小板聚集[10]。本次研究中5例（2.3%）患者出现血栓，其中3例为3级下肢深静脉血栓，由此可见血栓一旦发生，严重程度一般较高，用药前应尽可能做好预防工作，将患者的风险降到最低。

蛋白尿的发生率为0.7%-38%[11]，治疗肾癌时发生率更高。蛋白尿发生的原因包括：抑制肾小球脏层上皮细胞VEGF的表达，导致肾小球滤过膜的通透性增高；引起肾小球微血管血栓的形成，导致肾小球内压增高、滤过膜的通透性增加[12]。有高血压病史患者蛋白尿风险增加[13]。本次研究中19例（8.9%）患者出现尿蛋白，其中1例（0.5%）为3级蛋白尿，该患者为单药治疗回盲部癌症，发生严重蛋白尿反应高度怀疑与贝伐珠单抗超说明书用药有关。且本研究结果尿蛋白的发生率符合研究报道，也反映出蛋白尿检测在临床已得到足够重视。

3.2超说明书用药分析

本次研究显示，我院在使用贝伐珠单抗上还是存在一些超说明书用药的情况，究其原因，主要有以下几点：更新药品说明书时审核耗时较长，需制药公司需投入大量人力物力来获得符合说明书修改要求的临床研究数据；药品说明书内容的更新滞后临床实践的发展[14]；特殊人群用药临床试验存在极大伦理问题，该类人群可使用药物较少[15]；有少数医师受药品生产企业“超适应证推广”的诱导，加大药物使用剂量或扩大药物适应证[16]。此类现象均造成超药品说明书用药情况的发生，增加了ADE的风险。

综上，尽管肿瘤疾病的特殊性使得抗肿瘤药物超说明书用药在所难免，但说明书仍然是最具效力的判断用药行为是否得当的法律文书，一旦超说明书用药期间出现了严重不良事件或医疗纠纷，医疗机构及相关医务人员均需共同承担[17]。在3月1日起施行的新版《医师法》中规定：医师在取得患者明确知情同意后，可采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。对此，我院可通过制定科学合理的超说明书用药管理制度来提高超说明书用药备案率，以确保超说明书用药的合法化和规范化[18]，这样可从一定程度上为医务人员合理超说明书用药提供参考，规避和减少执业风险，保障用药安全[19]。同时，真实世界的研究证据是抗肿瘤药物临床实践的重要来源[20]，不断地加强药物的上市后的再评价，也为临床指南的制定提供了依据。

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