伏立康唑片关联变更研究的思考

伏立康唑片关联变更研究的思考

黄月娜 陈迪

海南海灵化学制药有限公司， 海南 海口 570311

摘要：本文概述总结了变更研究的政策变化，以伏立康唑片为例，通过评估其新增B厂家原料药供应商及变更生产场地的变更级别，阐述该品种变更研究的重点及研究的必要性和可替代性。

关键词：伏立康唑；变更；原料；生产场地。

引言：

对伏立康唑片关联变更进行研究验证，保证各项变更均不影响产品质量，确定各个变更中影响药品的关键参数或质量参数。在试验过程中，需要遵守相关法规和指导原则的要求，确保数据准确性和可靠性，并与变更前的产品或者参比制剂进行对比研究，评估该项变更对药品的安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险程度，确定变更管理类别，保障患者用药安全。

一、变更政策变化

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险，将变更分为三类，分别为重大变更、中等变更、微小变更。根据变更类别，国家药品监督管理局将其设置为审批类变更、备案类变更和报告类变更。

通过“722事件”为导火线，国务院及国家市场监督管理总局对药品行业进行全面整顿，修订了《药品管理法》、《药品注册管理办法》等法规，并出台一系列配套文件，对新注册分类获批前的药品，要求进行一致性评价研究，保证产品的质量疗效。产品获批后，上市持有人因原料成本经济性、供货稳定性、安全性等各类原因[1]，而进行已上市药品原料药方面的相关变更。为了持续保证药品安全性及有效性，保证药品的质量可控性，为此国家药监局专门组织制定了《药品上市后变更管理办法（试行）》[2]，进一步规范了药品上市后变更，强化了药品上市许可持有人药品上市后变更管理责任。2021年02月国家药品监督局药品审评中心发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》[3]，并正式实施，指导原则明确各项变更的分类及需研究的具体工作。

按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》研究要求，针对已上市产品伏立康唑片新增B厂家原料药，同时变更生产场地等多项关联变更进行研究探讨。

二、研究验证

（1）原料变更

变更制剂所用原料药的供应商，变更后的原料产品质量不低于变更前原料，且新增原料有合法来源，判断其原料登记号状态，若为A状态，通过研究，可以评估为中等变更；为I状态，则为重大变更，需向国家药品监督管理局报补充申请。无论哪种状态的原料，均需在符合GMP条件下生产，不对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响，新增原料通过以下研究确定原料是否满足新增要求。

1）标准对比

因新增B原料供应商与变更前A原料供应商生产工艺不同，会导致其杂质谱、晶型、粒度、残留溶剂不同，所以需对原料质量进行研究，A、B两厂家原料杂质谱及残留溶剂对比表见表1，经新制定的标准检测B厂家原料，各项指标均不低于A厂家，符合新增标准。

表1A、B两厂家原料杂质谱及残留溶剂对比表

2）晶型对比：由伏立康唑片的欧盟审评报告（SCIENTIFIC DISCUSSION）获知，此次研究的伏立康唑不存在多晶型，所以不进行进一步研究。

3）粒度：伏立康唑为水中难溶性药物，其粒度对溶出影响较大，因此，对于此类药物，需着重对比原料粒度，A、B厂家原料粒度结果表2。

表2A、B厂家原料粒度结果

因此此次拟新增B厂家原料粒径远远大于A厂家，且变更生产场地的万能粉粹机型号及厂家与原批准的不一致，采用原批准粉碎频率为50Hz，加料频率为100Hz，进行新增原料粉粹，结果D50为60μm、D90为120μm，不满足该品种粒径要求。通过与设备厂家沟通及数据分析，将粉粹频率变更为60Hz，加料频率为100Hz，同时，加料频率粉碎筛网为100目，进行粉碎，并选择100目筛网进行过筛处理，经多批次粉粹，考察粉粹工艺参数的重现性，结果见表3，结果显示，三批次粉粹效果较好，均能将原料粒径控制在D50粒径范围为10~40μm，D90粒径范围为45-90μm。

表3粉碎工艺参数重现粒度结果

（2）变更生产场地

变更生产场地，由于新生产场地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员素质等与原生产场地情况很难完全一致，会对制剂生产和质量产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究工作。此次变更生产场地关联进行原料、批量的变更，需进行更全面研究，保证新旧产地处方、生产工艺等保持一致。

对于口服固体制剂，其生产工艺较普通注射剂复杂些。伏立康唑片因原料难容于水，所以需控制原料粒度，粉粹原料，使其粒径符合要求，新生产场地粉粹机型号、厂家、于原厂家不同，但工作原理一致，所以通过研究，确定粉碎频率为60Hz，加料频率为100Hz。

伏立康唑片生产工艺为湿法制粒，关键工艺参数为原料药粉粹、预混合制软材的时间及搅拌速率、压片硬度，这些参数均直接影响制剂的溶出曲线，所以变更场地时，尽量选择设备原理、材质一致的厂家，降低产品质量风险。

（3）成品质量对比

根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》，新增原料、变更生产场地需进行验证三批生产，确保制剂工艺可行性及质量稳定性，对变更前一批及变更后三批制剂进行质量对比研究，特别的溶出曲线、有关物质、水分关键质量属性，以下着重对溶出曲线进行研究，选择四种常规0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水900ml为溶出介质，采用桨法，转速为500转/min进行研究。

研究结果显示，变更前后，四条溶出曲线均能完全拟合，说明此次变更原料、生产场地基本满足产品质量要求。

（4）稳定性考察

对变更前一批样品及变更后三批样品进行稳定性考察，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下进行加速试验，在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%条件下进行长期试验，经加速6月及长期24月，各项指标均与变更前一致，且优于变更前，说明此次关联变更均满足各项法规要求，可执行。

总结：通过对新增原料供应商、变更生产场地进行研究，发现伏立康唑片以上两个变更还关联其他变更，如新增控制B原料厂家的伏立康唑原料标准、变更粉粹工艺参数、变更生产设备等，其中，前两项变更属于中等变更，需进行当地省局备案，生产设备变更属于微小变更，需进行年报报备，因此，产品的任何一项变更，都会引起其他变更，所以我们需要重视各项变更，并深入评估，确保产品上市，经过变更后，产品质量与注册批准一致。

参考文献

[1]陈家润，曾祥卫，沈小莉等.对已上市化学药品变更制剂所用原料药供应商技术要求的探讨.广东药科大学学报，2022,38（6）：31-34.

[2]国家药品监督管理局.关于发布《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告：2021年第8号.

[3]国家药品监督管理局药品审评中心.关于发布《已上市化学药品药学变更研究的技术指导原则（试行）》的通告：2021年第15号.