吸烟：被低估的血药浓度影响因素

吸烟：被低估的血药浓度影响因素

毕慧

新疆维吾尔自治区人民医院 药学部830001

一、吸烟对人体的影响

在控烟形式越来越严的今天，世界上仍然存在13亿的吸烟人群，并且这个数字仍呈上升趋势。 卫生部2004年的统计数据显示，我国15岁及以上的男性人口中吸烟率达到48%。 吸烟不仅危害健康，而且会干扰药物代谢、降低药效，甚至导致严重的不良后果。烟草主要通过影响人体对药物的吸收、代谢和排泄，或直接作用于人体的器官等途径影响了药效的发挥。烟草中含有大量的多环芳烃化合物，可增强肝药酶的活性，能使多种经CYP1A2代谢药物的体内过程发生变化，加速一些药物的代谢和灭活，使其作用时间缩短、药效大为降低。亦有文献报道还可能与诱导 CYP1A1、CYP2E1 和尿二苷葡萄糖转移酶的活性有关。 吸烟也可以从药效学上对药物产生影响，这主要源于尼古丁的药理作用，尤其是其对心血管系统的作用。 尼古丁能够提高体内儿茶酚胺的释放水平从而刺激中枢神经和周围神经系统，这种刺激与某些药物呈反向药理学作用，从而很大程度上影响这些药物的临床疗效。吸烟还会明显延迟胃排空时间，使幽门收缩能力下降而影响药物疗效。有精神类疾病的患者吸烟率明显高于普通人群，其中精神分裂患者的吸烟率高达70%-80%。目前，患者在住院期间，医生会建议戒断吸烟行为，而戒烟后药物体内过程可能会发生变化，这种变化会导致药物不良反应增加或药物疗效不显著。

二、吸烟对精神药物的影响

大部分精神药物主要依赖肝脏代谢，尤其是CYP同工酶1A2、2D6、3A4、2C9、2C19等，影响这些酶类活性的物质可改变精神药物的理论血药浓度，进而导致疗效不足（代谢加快）或过量中毒（代谢减慢）。

氯氮平足第一个用于临床的非经典抗精神病药，广泛用于临床，目前我国不少地区将之列为抗精神分裂症的首选药。氯氮平治疗窗窄，由CYP1A2、CYP2C19或CYP3A4(可能)代谢。有研究发现，在一个固定的剂量中，吸烟者的氯氮平平均血药浓度是非吸烟者的81．8％。另一个研究发现非吸烟者的氯氮平血药浓度是吸烟者的3.2倍。国内的研究也表明，吸烟者氯氮平的消除半衰期低于非吸烟者，峰浓度低于非吸烟者。重度吸烟者(每天30支或更多的香烟)每天服用100 mg氯氮平时，显著影响氯氮平的血浆浓度平均个体内变异。非承度吸烟者的氯氮平浓度的平均变异系数显著高于重度吸烟者。由于吸烟影响氯氮平的代谢使其血浆浓度降低，吸烟者可能需要更高剂量的氯氮平。戒烟后，需要密切观察是否出现药物不良反应。戒烟前或戒烟2周后出现不良反应时，需要监测氯氮平的血药浓度，同时要减少氯氮平的剂量。

表1精神药物中有关吸烟影响药效和药动学的内容

三、吸烟对精神疾病的影响

吸烟为我国乃至全世界的重大临床和公共卫生问题。 有研究表明，患有抑郁、焦虑以及精神障碍者的吸烟率是无精神疾病者的 2~4 倍；患有抑郁症者比不患抑郁症者更容易成为吸烟者；并且相比健康对照，患抑郁症者更依赖尼古丁，更难戒烟。 吸烟会影响认知功能，且增加患多种慢性躯体疾病（如心血管系统、呼吸系统、烟草相关性癌症等）的风险，增加精神疾病患者的死亡率。目前缺乏吸烟是否会加重抑郁症患者抑郁症状及认知功能的研究。MATHEW 等的研究结果类似， 提示吸烟的抑郁症患者抑郁症状可能会更严重。 国外研究发现，吸烟可增加抑郁症状的发生风险， 可能的解释是烟草中的尼古丁激活大脑边缘系统导致多巴胺能系统功能增强， 增加易感人群罹患精神疾病或病情加重的风险；另外，吸烟成瘾发生机制的研究也发现， 吸烟会激活脑中多种受体，促进多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸和谷氨酸盐等生物胺类神经递质释放，与抑郁症的产生机制类似，这也提示吸烟可能会产生或加重抑郁症状。 近期也有研究发现，戒烟能改善抑郁和焦虑症状。 这是否能推测尼古丁是加重抑郁症病情的危险因素之一，需要之后再进一步验证。

三、针对吸烟患者，如何进行药学监护

精神科临床实践中，需要考虑患者的吸烟行为对精神药物血药浓度的影响。然而，本项研究进一步提示，除了氯氮平等主要经CYP1A2代谢的药物之外，一些主要经其他通路（如CYP2C19）代谢的药物也可能受到吸烟的影响。这一现象的临床意义有待进一步明确，但就目前而言：

▲ 针对重度吸烟的患者，宜优先选择血药浓度不易受吸烟影响的药物，如利培酮，其代谢产物9-羟利培酮（帕利哌酮）同样具有活性。

▲ 若吸烟量发生剧烈变化（如出入院），可酌情调整药物剂量。

▲ 如有条件，可开展血药浓度监测（TDM）。

▲戒烟后，需要密切观察是否出现药物不良反应，若出现不良反应时，需要监测精神药物的血药浓度，同时要减少经精神药物的剂量。

参考文献：1.各药品说明书（略）

          2.中华医学会精神医学分会《中国物质使用障碍防治指南》编写组. 中国物质使用障碍防治指南2015 [J]. 31

3. 喻东山等. 精神科合理用药手册(第三版). 江苏凤凰科学技术出版社. 2016