急性ST段抬高型心肌梗死抗凝治疗的最新研究进展

急性ST段抬高型心肌梗死抗凝治疗的最新研究进展

廖汝清  吴柱国通讯作者

广东医科大学         523430

在大多数情况下，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是动脉粥样不稳定斑块破裂、管腔内血栓形成导致冠脉持续、完全性血流中断的结果。原发性经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是STEMI患者的首选再灌注策略，因为它可以在诊断后不久进行，PCI与纤维蛋白溶解相比，死亡率、再梗死率和中风率更低[1-3]。当PCI不能及时进行时，纤维蛋白溶解仍然是一种有用的治疗策略，特别是高危患者可以从早期纤维蛋白溶解中获益。对于这两种治疗策略，及时应用抗血栓药物至关重要。在原发性PCI中，抗血栓药物是恢复和维持梗死相关动脉（尤其是支架）通畅性的重要组成部分，其主要包括两类抗血栓药物：抗凝血剂和抗血小板药物[4-5]。抗血小板药物可抑制血小板活化和聚集的过程。抗凝剂靶向凝血级联反应，在该级联反应的末端，凝血酶由凝血酶原通过因子Xa形成。四类抗凝剂可作为STEMI的辅助药物治疗：普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWHs；依诺肝素）、Xa因子抑制剂（磺达肝素）和直接凝血酶抑制剂（比伐卢定）。STEMI药物治疗的主要挑战是在预防出血、逆转和预防血栓形成之间找到微妙的平衡。目前的抗血栓治疗策略，具有不同的安全性和有效性。最合适的策略应基于可用的证据、再灌注策略、PCI的血管通路、可用的抗血小板治疗和患者特征（合并症）。

1.1.抗血小板药物

目前，三类抗血小板药物可用于STEMI：环氧合酶抑制剂（阿司匹林）、血小板P2Y12腺苷二磷酸（ADP）受体拮抗剂（氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷、坎格雷）和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（阿昔单抗、依非巴特、替罗非班）。阿司匹林不可逆地抑制前列腺素H合酶的活性，导致促进血小板聚集的中间化合物减少。长期以来，STEMI患者服用阿司匹林的益处已得到证实[6-7]。

1.1.1.血小板P2Y12（ADP受体）拮抗剂口服给药的ADP受体拮抗剂通过选择性和不可逆地（氯吡格雷、普拉格雷）或可逆地（替卡格雷）结合和抑制血小板P2Y12-ADP受体（持续的血小板聚集和血小板聚集体的稳定）来减弱血小板活化。当与阿司匹林联合使用时，ADP受体拮抗剂比单独使用任何一种药物都能更大程度地抑制血小板聚集。普拉格雷和替卡格雷比氯吡格雷起效更快，效力更强。它们已被证明在临床结果上优于氯吡格雷（分别为TRITON-TIMI 38和PLATO）。在2016年的PRAGUE-18试验中，在相对较少的患者中比较了普拉格雷和替卡格雷的疗效和安全性。在30天和1年时，死亡、出血并发症和血栓并发症的综合终点没有发现差异。一项比较替卡格雷和普拉格雷的大型临床结果试验正在进行中，但预计在未来几年内不会有结果。普拉格雷禁忌用于有中风/TIA病史的患者，不建议用于75岁以上或体重较低的患者。既往出血性中风患者、口服抗凝血剂患者或肝病患者均不应使用普拉格雷或替卡格雷。对于这些患者，氯吡格雷仍然是P2Y12抑制剂的首选。氯吡格雷也是接受纤溶治疗的患者首选的抗血小板药物。静脉注射ADP受体拮抗剂坎格雷洛具有快速起效和抵消作用，有望成为口服P2Y12抑制剂的有力替代品。CHAMPION的研究人员已经表明，坎格雷洛以增加出血风险为代价，减少了围术期缺血性并发症。

1.1.2糖蛋白IIb/IIIa抑制剂

糖蛋白IIb/IIIa受体通过结合纤维蛋白原和血小板介导血小板聚集的最终共同途径。支持在原发性PCI中使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的证据可以追溯到P2Y12抑制剂时代之前。最近的研究表明，在初次PCI之前或期间常规给予糖蛋白IIb/IIIa抑制剂没有任何益处。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂适用于选定的患者，如血栓负荷大或无回流的患者，没有证据支持在纤溶治疗中使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。

2.普通肝素

与所有接受PCI的患者一样，应尽快对接受STEMI初次PCI的患者进行抗凝治疗，以降低急性血管闭塞的风险。与计划进行初次PCI的患者一样，接受纤溶治疗的患者接受抗凝治疗，传统上是以UFH的形式（静脉推注，然后在时间引导下输注活化的部分凝血活酶）。除了这种抗凝策略外，服用阿司匹林和P2Y12受体抑制剂是目前的标准治疗。在接受纤溶和这些抗血小板药物治疗的患者中，还没有进行过将肝素与安慰剂进行比较的试验。

2.1肝素诱导的血小板减少症

免疫介导的肝素诱导的血小板减少症（HIT）是肝素给药的一种罕见并发症。UFH患者应定期测量血小板计数。对于有HIT病史或发生HIT的患者，应采用替代抗凝策略（原发性PCI患者使用比伐卢定）。

3.低分子肝素（依诺肝素）

依诺肝素是一种间接凝血酶抑制剂，与抗凝血酶以与UFH类似的方式。通过诱导凝血级联的更近端抑制（因子Xa失活），它们可能比UFH更有效。与UFH相比，另一个优势是更可预测的剂量-反应关系，无需持续的治疗监测。此外，诱发HIT的风险要低得多。在长期接受低分子肝素治疗的患者中，发病率仅为0.2%。最近没有使用现代技术和强效抗血小板药物在原发PCI环境中进行研究，以评估低分子肝素与UFH（或直接凝血酶抑制剂）相比的疗效和安全性。最新的证据可以追溯到2011年，当时ATOLL试验公布。计划进行初次PCI的患者被随机分配到依诺肝素组（0.5 mg/kg推注）或UFH组（70-100单位/kg推注或50-70单位/kg糖蛋白IIb/IIIa抑制剂推注）。在死亡率、心肌梗死并发症、手术失败或大出血方面没有发现显著差异（依诺肝素组为28%，肝素组为34%）。依诺肝素组的死亡、复发性急性冠状动脉综合征或紧急血运重建的复合次要终点发生率显著降低（7%对11%）。由于UFH组中80%的患者也接受了糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，并且几乎所有患者都使用氯吡格雷作为P2Y12受体抑制剂，ATOLL试验的结果可能不再适用于当前的实践。2012年的一项荟萃分析结果也是如此，其中包括ATOLL试验。

4.直接凝血酶抑制剂（比伐卢定）

比伐卢定是一种可逆的凝血酶抑制剂，通过灭活凝血酶分子上的活性位点来防止血栓形成的开始和持续。使用比伐卢定比联合使用UFH和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂更安全。基于荟萃分析得出结论，比伐卢定与较低的主要出血并发症、心脏死亡率和全因死亡率相关，而支架血栓形成率较高。无论计划在肝素组中使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，均未发现MACE或NACE的差异。还发现了与非进入部位相关的重大出血并发症的显著差异，这一发现不受50%股动脉入路的影响（0.8%对1.5%）。尽管进行了调整分析，一些混杂因素和选择偏差仍然可能影响结果。

5.磺达肝素

Xa抑制剂（磺达肝素）磺达肝素是一种合成肝素（五糖），通过抗凝血酶选择性中和因子Xa。研究表明，在接受原发性PCI的患者中，发现了死亡率或再心肌梗死率更高的趋势。此外，磺达肝素组导管血栓形成率明显较高。出血并发症方面没有发现显著差异。在这一令人失望的结果之后，没有对磺达帕林进行重大试验。一项预先指定的亚组分析显示，未接受原发性PCI的患者受益；磺达肝素显著降低了接受纤溶治疗的患者的死亡、再心肌梗死和严重出血的风险。抗凝和双重抗血小板治疗（DAPT）是STEMI初始药物治疗的基石。对于原发性PCI，普拉格雷和替卡格雷已成为P2Y12受体抑制剂的首选。所有STEMI患者应尽快接受抗凝治疗。由于磺达肝素可能在原发性PCI中造成更大的危害，因此也没有对该药物进行大规模试验，对于接受纤溶治疗的患者，磺达肝素仍有使用空间[8]。

6.小结

在目前的临床实践中，接受初次PCI的STEMI患者除了抗凝治疗外，还应服用阿司匹林和强效P2Y12受体抑制剂（普拉格雷或替卡格雷）。在这种治疗策略中，UFH仍然是大多数患者首选的抗凝剂。对于接受纤溶治疗但不太可能接受PCI的患者，应考虑使用替代抗凝剂。依诺肝素已被证明在没有高出血风险的患者中效果更好，而应考虑使用磺达肝素。

抗血小板药物的长期和短期使用（基于血小板功能测试或CYP2C19基因分型）是在普通STEMI人群中以及在具有特定风险的患者中进行的许多待决试验的主题。评估停止服用阿司匹林以降低出血风险，同时使用更强效的P2Y12抑制剂预防支架血栓形成的策略的临床试验仍在进行中（TWILIGHT和GLOBAL LEADERS）。与抗血小板治疗相反，目前尚无进一步优化患者定制抗凝策略的大型试验。然而，构建简单的风险分层模型来指导抗凝策略的选择是最近才做出的努力。可以进一步开发这些模型，以克服受人口平均效应限制的结果，包括成本效益结果。使用个体患者数据的荟萃分析可能会在STEMI患者中比较比伐卢定和肝素（含或不含糖蛋白IIb/IIIa抑制剂）时，更深入地了解放射通路和使用强效P2Y12抑制剂对出血和血栓并发症的影响。

综述参考文献

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[8]Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 2015, 372(19): 1791–1800.