自身免疫性肝病发病机制的研究进展

自身免疫性肝病发病机制的研究进展

甘春华

同济大学附属普陀人民医院  上海   200060

摘要：自身免疫性肝炎（AIH）为肝细胞自身免疫反应介导肝脏实质炎症，其临床表现为血清中转氨酶增高，循环内出现各种自身抗体、高丙种球蛋白血症及肝组织发生界面性肝炎是其主要表现。尽管ATH的病因与发病机制尚不完全清楚，但是所涉及到的“基因易感性学说等”与“分子模拟学说等”已经被广泛地认同,“免疫调节紊乱”仍然是众多学者关注的焦点。

关键词：自身免疫性肝病；发病机制；研究进展

自身免疫性肝炎（autoimmue hepatitis,AIH）是以肝细胞自身免疫反应为靶点，介导的肝脏实质性炎症。多见于女性，发病高峰年龄50-59岁，常合并其他脏器或全身性自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎、糖尿病等、炎症性肠病，类风湿关节炎，于燥综合征，临床上表现为血清转氨酶增高，循环内多种自身抗体，高丙种球蛋白血症及肝组织界面性肝炎。根据血清中检测到的自身抗体,AIH可分为两个亚型:1型AIH和2型AIH。1型AIH的特点是抗核抗体及（或）杭平滑肌抗体呈阳性；2型AIH主要表现为抗肝肾微粒体抗体1型（少量抗肝肾微粒体抗体3型）阳性和（或）抗肝细胞溶质抗原I型阳性。AIH临床表现种类繁多，通常呈慢性，隐匿性发病，也有呈急性发作者，若未及时处理，往往会引起急性肝功能衰竭。目前AIH的治疗主要为全身免疫抑制剂的应用，难治性AIH和停药后复发“仍然是AIH治疗过程中遇到的难题。尽管AIH病因和发病机制尚不完全清楚，但是所涉及到的“基因易感性学说”和“分子模拟学说等”已得到普遍共识,“免疫调节机制”仍是许多学者们研究的热点。

1.遗传因素

很多自身免疫性疾病与个体遗传背景相关。主要组织相容性复合体（major histocompat-ibility complex,MHC）广泛参与免疫应答的诱导和调控，人的MHC常被称为人白细胞抗原（hu-man leukocyte antigen HLA）基因或者HLA复合体。许多研究发现与AIH发病相关的HLA基因可能包括:HLA-DRB1*0301（HLD-DR3）、HLA-DRB1*0101、HLA-DQA1*0501、HLA-DQB*0201单倍体及HLA-DRBl*0401（HLA-DR4）等位基因

Chen等[1]认为AIH病人抗可溶性肝抗原（anti-SLA）的阳性主要与HLD-DR3相关,anti-SLA的阳性往往是AIH病人预后不良和撤药复发率较高的先兆。van Gerven等[2]发现AIH病人基因表型与转氨酶改变没有相关性，而HLD-DR3阳性者往往伴有较高水平血清免疫球蛋白，而预示着病情加重；且HLA-DR4多见于老年和女性患者。日本一项研究还报告说HLD-DRB1*04:05-DQB1*04:01和高免疫球蛋白血症以及抗平滑肌抗体阳性（an-ti-SMA）相关,HLD-DRBl*15:01-DQB1*06:02是AIH发病和癌变倾向的保护性因素。显然HLA基因表型和AIH的发生有明确关系，但其具体关系尚不十分清楚。

2.分子模拟机制等

由于病原体的一些抗原和人体组织抗原表位一致或类似，病原体感染人体后，会刺激人体内产生特异性抗体和组织抗原交叉反应而引起组织损伤。外源性抗原与自身抗原分子模拟机制已被认为是AIH启动的主要机制，其诱导因素很多，其中包括药物及病毒感染。微粒体细胞色素P4502D6（CYP2 D6）现已被认为是肝细胞表面表达的肝特异性膜蛋白，它是肝肾微粒体抗体靶抗原1（LKM-1）。该蛋白表位在人体及小鼠体内氨基酸序列完全相同。有人将含CYP2 D6基因病毒转染到小鼠体内，成功地建立起小鼠AIH模型，小鼠所产生的LKM-1抗体类似于AIH病人血清中LKM-1的表位，其作用机理已经证明与分子模拟机制相关。不少文献报道病毒感染会引起AIH的产生，例如肝炎病毒（甲、乙丙型）和单纯疱疹病毒（HSV）。它们可能通过分子模拟机制和肝细胞产生交叉免疫反应而引起肝细胞损伤。线粒体内膜丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（PDC-E2）为抗线粒体抗体（AMA）中的主要组分,AMA为原发性胆管炎特异性抗体（PBC），少数AIH亦呈阳性。文献报道PDC-E2可能受到外源性化学物品的修饰而使分子结构发生变化，并诱导体内产生类似于人抗线粒体抗体的线粒体抗体而通过分子模拟机制诱发自身免疫性肝病的发生。当前分子模拟学说对AIH致病的作用已经得到了认可，但是具体的作用机理还需要深入研究。

3.免疫系统的调节出现了混乱

AIH的发病机制与其自身免疫耐受的破坏和免疫系统的异常激活密切相关，而Tregs的亚型CD4+CD25+Tregs细胞平衡的紊乱则在其中扮演着至关重要的角色，这也引起了人们的高度关注。

3.1 CD4+CD25+Tregs

作为Tregs的一个亚群，CD4+CD25+Tregs在维持机体内环境的稳定性、监测肿瘤免疫、诱导移植耐受和自身免疫性疾病等方面扮演着至关重要的角色。随着越来越多的学者认识到其在免疫系统中起着至关重要的作用，并逐渐成为了新的研究热点。亚群细胞呈现出FoxP3转录因子的表达特征，这是Tregs细胞功能的关键所在。一些研究表明，敲除小鼠FoxP3基因可能会导致小鼠出现不同程度的自身免疫性疾病和炎症反应。近年来许多学者通过实验证明了这一点，并证实了它与肝癌发生发展及转移之间存在一定联系。尽管CD4'CD25+Tregs的存在可以抑制自身免疫反应中被激活的CD4+T细胞数量，同时还能调节CD8+T细胞分泌IFN-y、IL-4等细胞因子，从而抑制自身免疫反应，但研究表明，与正常人相比，AIH患者外周血CD4+CD25+Tregs数量下降且功能受损，而治疗CD4+CD25+Tregs数量上升则可能表明治疗有效。此外，最近的研究还发现，正常健康人的肝内Tregs相当丰富，而未经治疗的AIH-1患者肝内Tregs数量不足，但在治疗过程中发现肝内Tregs比例降低可能提示停药后复发率高，因此在未来增加肝内Tregs可能有助于AIH患者长期缓解的Peiser等情况

[3]。

4.结束语

总的来说，AIH是一组由免疫系统介导的慢性反复发作的肝炎，其确切的病因和发病机制至今仍未完全阐明。由于缺乏有效治疗手段和长期随访结果，该病发病率呈上升趋势，严重影响了人类健康。尽管遗传易感性已被广泛认可与AIH的发病密切相关，然而至今仍未发现任何直接证据能够解释它们之间的确切联系。随着分子生物学技术发展，对细胞和组织发生过程中基因表达变化及其调控进行了大量研究，并发现一些新的致病因子参与这些疾病的形成和进展。尽管分子模拟机制已被提出多年，但由于AIH患者特异性自身抗体尚未被完全阐明，因此对其分子模拟机制的深入研究仍需进一步推进。细胞凋亡是一个复杂的生物学过程，涉及多种基因和蛋白参与调控。尽管免疫调节紊乱已被明确为导致肝细胞损伤的关键因素，但由于免疫反应的广泛涉及，揭示其确切机制仍然是一项极具挑战性的任务。细胞表面蛋白和受体作为一种重要信号通路参与了机体对抗原或细胞因子等物质的应答过程。近年来，尽管表位扩展已被视为AIH病情进展和迁延难愈的一个重要因素，但对于其具体机制的研究仍然相对较少，需要进一步深入探究。

参考文献：

[1]彭雪莹,李慧,赵美云等.自身免疫性肝病发病机制的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志,2023,32(05):588-591+598.

[2]肖潇,马雄.自身免疫性肝病[J].肝脏,2023,28(01):25-27.

[3]杨向喆,解新科,边倩.IL-8与自身免疫性肝病的相关研究进展[J].河北医药,2022,44(19):3014-3019.