降脂理肝茶治疗痰湿型非酒精性脂肪肝的临床疗效观察及机制研究

降脂理肝茶治疗痰湿型非酒精性脂肪肝的临床疗效观察及机制研究

缪皓霞、黄  燕、朱勇

上海市黄浦区中西医结合医院中医内科（上海市200010）

摘  要：目的：观察和比较降脂理肝茶治疗痰湿型非酒精性脂肪肝患者的临床疗效，并探讨其可能的作用机制。方法：将85例痰湿型非酒精性脂肪肝患者随机分为对照组和治疗组各43例和42例。对照组予降脂理肝茶(基础方)，痰湿方组(观察组)予降脂理肝茶(痰湿方)，治疗2个疗程后观察疗效。结果： ①改善胃脘胀满、身重困倦、恶心欲呕、口干口苦、大便不爽、苔腻症状方面，疗效痰湿方组＞基础方组；②调节瘦素及脂联素水平方面以及改善甘油三酯、低密度脂蛋白方面，疗效痰湿方组＞基础方组；③ Pearson相关性分析显示中医临床症状积分与甘油三酯存在相关性，呈显著正相关性。脂联素与低密度脂蛋白之间存在相关性，呈显著正相关性。结论：降脂理肝茶(痰湿方)能有效改善痰湿型非酒精性脂肪肝患者的临床症状；能有效改善痰湿型非酒精性脂肪肝患者的血脂代谢(甘油三酯及低密度脂蛋白)、提高脂联素水平、降低瘦素水平。提高脂联素水平、改善脂质代谢可能是降脂理肝茶(痰湿方)有效治疗痰湿型非酒精性脂肪肝患者的作用机制之一。

关键词：非酒精性脂肪肝；痰湿体质；降脂理肝茶；瘦素；脂联素；血脂

1. 引言

非酒精性脂肪肝病( non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史、以肝实质细胞脂肪性变和脂肪贮积为特征的临床病理综合症[1]。随着我国经济发展，在高热量饮食结构、不良生活习惯等背景下NAFLD发病率已高于25%，肥胖或糖尿病患者中发病率更高达75%，成为我国重要的公共健康问题[2]。NAFLD是一组高度异质性疾病，与多种机体代谢功能障碍密切相关，2020年3月，国际专家共识建议将NAFLD改为代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD)[3]。脂肪组织可以分泌一系列功能各异的因子，包括脂联素(adiponectin，ADPN)、瘦素(leptin，LEP)等[4]。脂联素作为抗炎脂肪因子，在糖尿病和NAFLD均表现为以脂联素降低为特征[5]，在NAFLD患者循环中LEP水平明显增高，且随着NAFLD的严重程度增加，LEP进一步升高[6]。目前临床上尚无针对NAFLD安全有效的治疗方案，中医药结合体质学说，以其整体观念、辨证论治的优势来治疗卓有成效。降脂理肝汤是上海市名中医张云鹏先生治疗NAFLD的临床经验方，由泽泻、丹参、决明子、郁金、海藻、荷叶组成，具有行气解郁，降浊化痰，活血消瘀作用，大量研究表明降脂理肝汤治疗NAFLD临床疗效明确[7,8]。中医认为NAFLD关键病机多为“痰湿内阻”，NALFD患者多属痰湿体质[9],根据张氏经验，伴痰湿者当用降脂理肝茶加入化痰燥湿的苍术、厚朴、枳实。因此本研究选取痰湿质NAFLD患者，分别予降脂理肝汤“基础方”和“痰湿方”中药茶方，比较痰湿方和基础方疗效差异，观察根据体质用药能否提高疗效，从脂联素、瘦素及血脂水平方向探索降脂理肝茶(痰湿方)对于痰湿质NALFD的疗效及机制，为降脂理肝茶治疗痰湿质NALFD阐明科学理论机理，为其在临床的广泛应用提供理论基础。

2. 治疗与方法

2.1. 病例来源及分组

所有研究对象来源于2018年1月至 2020年12月在上海市黄浦区中西结合医院就诊的痰湿质NAFLD患者90例。采用随机数字表法[10]将所有符合纳入标准的患者随机分为基础方组和痰湿方组。本研究所有患者均自愿签署知情同意书。

2.2. 诊断标准

2.2.1. 西医诊断标准

参照《中华医学会2010年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》制定。

2.2.2. 中医症候诊断标准

参照中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》(2010版)[11]、中华中医药学会脾胃病分会制定的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》(2009版)[12]中有关中医辨证分型标准制定。

2.2.3. 纳入标准

(1)年龄35-70岁，性别不限。(2)符合NAFLD西医诊断标准。(3)符合中医症候诊断标准。(4)符合知情同意原则。

2.2.4. 排除标准

(1)不符合上述纳入标准者。(2)合并严重心、脑、肾及造血系统等原发疾病者。(3)对受试药物过敏者。(4)精神或意识障碍者。(5)妊娠或哺乳期妇女。

2.3. 治疗方法

2.3.1. 健康宣教

两组均根据《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》(2010年修订版，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组)进行健康宣教。

2.3.2. 干预方法

基础方组(对照组)予降脂理肝茶(基础方)：按泽泻1、决明子3、丹参1、郁金1、海藻3、荷叶1比例，研粗末，无纺布袋包装，每包15克。由本院药剂科制备。每日两次，每次取一袋，用300ml沸水，茶杯闷泡15-20分钟，每日二到三次代茶频服。痰湿方组(观察组)予降脂理肝茶(痰湿方)：基础方加苍术1、厚朴1、枳实1，研粗末，每包20克。包装和服法同前。2组均以治疗3个月为1个疗程，治疗2个疗程后观察疗效。

2.4. 观察指标

2.4.1. 临床症状评分

根据《中药新药临床研究指导原则》，根据患者症状(胁肋胀痛、脘腹胀满、食欲不振、口干口苦、恶心欲呕、肢体困重、大便不爽、苔腻)评分，分为无、轻、中、重四个程度等级，分别积分记为 0、1、2、3 分，积分越高表示患者症状越严重，由专人记录评分。

2.4.2. 血清瘦素、脂联素检测

清晨空腹取肘正中静脉血5mL。采用ELISA法测定，具体由本院检验科由有操作资质的检验师进行操作、检验和报告。

2.4.3. 血清血脂检测

于清晨空腹采血后送检化验室检测生化指标：血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。

2.4.4. 疗效评定标准

采用尼莫地平法公式计算，并根据《中药新药临床研究指导原则》评定疗效，分为：痊愈、显效、有效、无效。

2.5. 统计学方法

数据采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，统计描述中计量资料采用均数±标准差()表示，符合正态分布和方差齐性者采用独立样本t检验，不符合者则采用非参数检验进行比较；计数资料采用卡方检验，等级资料采用秩和检验，均为双侧检验，数据间差别以P值来表示，P＞0.05为无统计学意义；P＜0.05表示差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 一般资料基线比较

本研究实际共收集符合纳入标准的病例90例，随机分为对照组(基础方组)45例，治疗组(痰湿方组)45例，其中对照组脱落2例，实际完成43例，治疗组脱落3例，实际完成42例。两组的性别、年龄、病程等一般资料比较均无统计学差异(P＞0.05)，两组研究对象的基础资料具有可比性，见表1。

表1. 两组的一般资料比较分析结果()

3.2. 治疗前观察指标比较

两组治疗前中医临床症状评分比较均无统计学差异( P＞0.05)，说明两组研究对象的临床症状积分具有可比性；甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、瘦素、脂联素等比较均无统计学差异( P＞0.05)，说明两组研究对象的生化指标之间具有可比性。

3.3. 治疗后观察指标比较

3.3.1. 治疗后临床症状比较分析

两组治疗后的胃脘胀满、身重困倦、恶心欲呕、口干口苦、大便不爽、苔腻等中医临床症状评分比较均有统计学差异( P＜0.05)，其中治疗组(痰湿方组)较对照组(基础方组)能更显著地改善NAFLD患者身重困倦、大便不爽、苔腻等临床症状(P<0.01，P=0.000)，见表2。

表2. 两组治疗后中医临床症状评分比较分析结果()

3.3.2. 治疗后各生化指标比较分析

两组治疗后的甘油三酯、低密度脂蛋白、瘦素、脂联素比较均有显著统计学差异( P＜0.01) ，提示治疗组(痰湿方组)在改善甘油三酯、低密度脂蛋白、瘦素、脂联素指标具有更明显的优势。而两组在改善总胆固醇和高密度脂蛋白指标方面治疗效果相当，见表3。

表3. 两组治疗后各生化指标比较分析结果()

3.4. 临床总有效率比较分析

治疗组(痰湿方组)纳入病例42例，其中显效39例，有效3例，无效0例，临床显效率92.86%；对照组(基础方组)纳入病例43例，其中显效11例，有效32例，无效0例，临床显效率25.58%；两组比较有显著性统计学差异(P＜0.01)，治疗组(痰湿方组)治疗NAFLD临床显效率显著优于对照组(基础方组)，见表4。

表4. 两组的临床显效率比较分析结果

3.6. Pearson相关性分析结果

采用Pearson相关性分析，中医临床症状积分与其他生化指标相关性分析结果显示，治疗后，中医临床症状积分与甘油三酯之间存在相关性，呈显著正相关性(r=0.334，P=0.045)，余方面无线性相关(P>0.05)，见表5。

表5. 治疗组(痰湿方组)治疗后中医临床症状积分与生化指标相关性分析结果

采用Pearson相关性分析，脂联素与其他生化指标相关性分析结果显示，治疗后，脂联素与低密度脂蛋白之间存在相关性，呈显著正相关性(r=0.467，P=0.007)，其余方面无线性相关(P>0.05)，见表6。

表6. 治疗组(痰湿方组)治疗后脂联素与生化指标相关性分析结果治疗组(痰湿方组)治疗后瘦素与生化指标相关性分析结果

　　采用Pearson相关性分析，瘦素与其他生化指标相关性分析结果显示，治疗后，瘦素与其他生化指标均不存在线性相关(P>0.05)。

4. 讨论

NAFLD是一种病变主体位于肝小叶的弥漫性脂肪变性疾病，疾病谱由单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、脂肪性肝硬化和肝细胞癌组成。目前西医仍无特效药物与疗法，主要包括基础治疗如生活方式干预(节食减重、有氧运动等)来达到治疗目的[13,14]。NAFLD临床症状无特异特征，主要表现为胁肋部疼痛，乏力，恶心，食欲不振，腹满腹胀等，归属中医学“胁痛”“积聚”“痰浊”“痞满”、“肥气”等范畴。本病病位在肝，同时与脾、胃、肾等脏腑密切相关。痰、湿、瘀是病理因素，痰湿内蕴是其病机共性。现代研究表明，痰湿质的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、血糖及胰岛素水平显著高于非痰湿质，高密度脂蛋白等指标，痰湿质显著低于非痰湿质，痰湿质者在分子水平上具有代谢紊乱的总体特征[15]。痰湿体质是代谢综合征产生与发病的内在基础，通过调整体质可以在一定程度上达到防治的目的[16]。

降脂理肝汤是上海市名中医张云鹏医师从整体出发，根据“掌握证候、分清主次、防治结合、多向调节、综合施治”的原则创立的治疗NAFLD经验方,由泽泻、丹参、决明子、郁金、海藻、荷叶组成。重用泽泻为君药，取其利湿降浊的功效。现代药理表明丹参能调节血脂，保护肝细胞，促进肝细胞再生，具有抗肝纤维化的作用[17]。荷叶有降脂减肥、抑制肝脂质沉积等作用，具有良好的抗脂肪肝潜能[18]。方中重用泽泻降脂理肝，配以海藻软坚化痰，荷叶升清降浊，丹参、郁金活血以通络，疏肝之瘀，行肝之结，共奏行气解郁，降浊化痰，活血消瘀之功。

本次研究结果提示，两组都能明显改善NAFLD的临床症状，治疗组在改善胃脘胀满、身重困倦、恶心欲呕、口干口苦、大便不爽、苔腻等更具有明显优势，特别在改善身重困倦、大便不爽、苔腻方面疗效突出。研究证实降脂理肝汤对改善NAFLD症状疗效肯定，治疗组在对照组的基础上根据NAFLD患病体质人群的分布特点，针对性地加入苍术、厚朴、枳实组成痰湿方，具有理气通络、化痰利湿之功，以除痰湿为主，兼以疏通经络。苍术燥湿健脾，祛风散寒，对消化系统有保肝、降血糖、降血脂、利尿等多种作用[19]。厚朴燥湿消痰，下气除满，枳实破气消积，化痰散痞。三药合用对脘腹痞满，身重困倦、大便不爽、苔腻等症状疗效明显。祛痰湿则有助于气机调畅，“气行则痰行”，痰除湿化，诸证可除。

NAFLD与脂质代谢障碍有密切的联系，其形成的先决条件是肝细胞内脂质特别是甘油三酯的沉积[20]，因此纠正脂质代谢紊乱在NAFLD的治疗中显得尤为重要。与对照组相比，治疗组能更明显提高偏低的HDL-C，提示降脂理肝汤对肝细胞脂肪代谢异常的微观病理变化进行有效调节，改善了肝脏脂质代谢异常，痰湿方组可能通过抑制TC和外源性TG的吸收，干扰内源性TG的肝内合成，从而促使血清HDL-C、LDL-C表达水平调整，减少了肝脏脂质的沉积，从而减轻肝细胞脂肪变性，达到改善脂肪肝的疗效。

目前对其发病机制的认识尚不完善，Wanless提出的“多重打击”提示NAFLD的发生和转归过程用多种因素共同作用解释更为准确，包括胰岛素抵抗(IR)、脂肪因子、细胞因子、促凋亡因子、纤维化因子、肠道微生态以及遗传和表观遗传因素[21]。脂肪细胞不仅能储存能量，还具有内分泌功能，可通过分泌大量脂肪因子如瘦素(leptin，LP)、脂联素(adiponectin，ADPN)、抵抗素等，和其他器官之间建立一个紧密的联通网络，脂肪因子可能通过参与炎症、免疫、胰岛素抵抗等各种过程，从而在

NAFLD的发生、发展中起着关键作用[22,23]。

脂联素既能拮抗IR调节胰岛素分泌，促进肝脏脂肪代谢，增强胰岛素的敏感性并抑制肝脏中的脂质积累，又能抑制炎症因子，阻止肝细胞死亡和纤维化，在NAFLD的发生发展中起着重要作用[24-29]。本研究结果也表明提高脂联素水平可能是降脂理肝汤(痰湿方)改善脂质代谢的机制之一。

相关性分析发现降脂理肝汤(痰湿方)对NAFLD的显著疗效可能与降低甘油三酯水平、改善脂质代谢有关。本次研究中脂联素与低密度脂蛋白存在线性关系提示降脂理肝汤(痰湿方)可能通过提高脂联素水平，减轻脂联素负荷，从而改善脂质代谢。

瘦素对脂肪细胞具有直接调节作用，通过促进外周脂肪分解、减少脂肪蓄积来调节脂肪的稳定，且该作用存在剂量依赖性[30]。最近一项Meta分析结果提示，与对照组相比，NAFLD组患者的血清瘦素水平较高，瘦素浓度高与NAFLD严重程度增加有关[31]，提示瘦素可能在NAFLD的治疗中起重要作用，与本文的研究结论相符合。本研究结果表明降脂理肝汤可显著减少脂肪的合成，痰湿方较基础方更能降低血清中LP水平，上调ADPN水平，从而减少肝脏脂肪的堆积，达到治疗目的。干预对NAFLD的保护机制，可能与下调血清LP水平，上调ADPN水平，从而改善脂质代谢异常有关。在本研究相关性分析结果显示，降脂理肝汤(痰湿方)虽然能降低NAFLD患者血清中异常升高的LP水平，但瘦素水平的改善与疗效并不存在独立相关性。瘦素在稳态下可以改善代谢失调，但在肥胖状态下不能纠正高脂血症，因此认为代谢失调和肥胖可能导致“瘦素抵抗”[32]。Livzan MA[33]研究表明NAFLD患者有高水平瘦素和低水平瘦素受体的趋势，瘦素与NAFLD的实验性研究结果具有差异，还需更加深入的研究明确两者的关系。

5.结论

本研究采用简便的茶饮疗法，对NAFLD患者予降脂理肝汤基础方和痰湿方干预，结果发现降脂理肝汤对患者的临床症状有明显改善作用，降脂理肝汤(痰湿方)对改善胃脘胀满、身重困倦、恶心欲呕、口干口苦、大便不爽、苔腻等临床症状方面具有更明显的优势，特别在改善患者身重困倦、大便不爽、苔腻方面疗效突出。降脂理肝汤(痰湿方)既能缓解患者临床症状，又对患者血脂指标有积极的调节作用。降脂理肝汤(痰湿方)虽然能降低NAFLD患者血清中的瘦素水平，但这一作用与其疗效之间的深入机制有待进一步研究。降脂理肝汤(痰湿方)茶饮疗法作为一个治疗NAFLD的干预方法，具有简便效廉、安全可靠等特点和优点，其治疗多靶点、多环节的作用机制正是中药疗效保证及优势所在，基于调控脂质代谢和脂肪因子水平的干预可能是治疗 NAFLD的新靶点，为中药治疗NAFLD的进一步研究新的治疗思路与方法。

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