小鼠树突状细胞在感染性疾病中的作用

小鼠树突状细胞在感染性疾病中的作用

查晓宇 柴雅敏

天津医科大学总医院 天津市 300052

树突状细胞（dendritic cell，DC）是功能最强大的抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC），起源于骨髓，在体内淋巴组织和非淋巴组织中分布广泛，能加工处理内源性或外源性抗原，并将其提呈给T淋巴细胞以启动免疫应答。研究表明DC在抗细菌、真菌、寄生虫等感染中具有不同的功能。本文就小鼠DC在不同感染性疾病中的作用作一综述。

一、DC在细菌感染中的作用

在细菌感染中，DC能够被细菌、细菌产物、感染或死亡的细胞等激活，产生炎症介质以抵抗病原体，或通过提呈抗原给T淋巴细胞，诱导CD4+T细胞或CD8+T细胞免疫应答。

结核分枝杆菌作为一种吸入性病原体，主要感染肺部并引起结核病，在结核分支杆菌感染中Th1细胞是参与免疫反应的主要效应细胞[1]，DC通过抗原提呈触发Th1细胞应答。其中在小鼠脾脏中CD8+DC是结核分枝杆菌感染中起免疫保护作用的主要细胞。大量研究表明CD8+DC的保护效应可能与其产生的IL-12有关。结合分支杆菌通过与模式识别受体树突状细胞相关C型凝集素(DC-associated C-type，Dectin-1)结合而诱导IL-12p40的产生[2]。使用IL-12p40-/-小鼠证明IL-12p40的产生对控制结核分枝杆菌感染至关重要。在缺乏IL-12p40的情况下，小鼠在静脉注射结核分枝杆菌感染期间IFN-γ水平严重降低，无法控制细菌的生长[3]。此外，DC还参与小鼠沙门氏菌感染[4-7]。沙门氏菌感染后，派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结中的DC高表达共刺激分子CD40、CD80、CD86。有研究表明虽然这两种淋巴结中细菌负荷的动力学存在差异，但共刺激分子的表达却不受细菌负荷动力学的影响，而是同时上调。但是CD8+DC和CD8-DC上调的共刺激分子有所不同。CD40主要在CD8+DC上表达升高，CD80主要在CD8-DC上表达升高，CD86在两种亚群上都表达升高。另外，该研究还表明导致DC表面共刺激分子表达升高的细胞因子包括IL-1β和TNF-α，两者由沙门氏菌诱导产生，在功能上有所重叠。其中任何一种因子的单独存在都足以诱导DC共刺激分子的高表达，但当两种因子同时缺失时，共刺激分子的表达则会受到影响[8]。

二、DC在真菌感染中的作用

真菌是典型的真核细胞型微生物，大多数为机会性致病菌，易在免疫功能低下的人群中造成感染。DC在抗真菌反应中发挥不可或缺的作用，主要通过TLR2、TLR4、Dectin-1等模式识别受体感知真菌病原体，分泌细胞因子和趋化因子，并通过吞噬捕获病原体将抗原呈递给T细胞以诱导适应性免疫应答[9,10]。与细菌感染相比，目前关于DC在真菌感染中的作用研究较少。

白色念珠菌作为一种机会性致病菌，在机体免疫功能低下时，能够引起不同程度的粘膜念珠菌病，在免疫系统严重受损时，可发展为全身性念珠菌血症[11]，Th17细胞能够有效抵抗念珠菌感染[12]。研究表明在小鼠白色念珠菌皮肤感染模型中，表皮CD103-DC（朗格汉斯细胞）能够产生大量与Th17细胞有关的IL-1β和IL-6，但几乎不产生IL-12。相反，真皮CD103+DC在感染中产生大量IL-12并促进Th1细胞分化[13]。此外，有研究表明DC还参与小鼠新型隐球菌感染。新型隐球菌在免疫系统受损的情况下可引起肺炎和脑膜炎[14,15]。在新型隐球菌感染中肺CD11b+DC负责协调非保护性Th2细胞免疫应答[16]。具有胶原结构的巨噬细胞受体(MARCO)作为一种清道夫受体，在宿主抵御病原体感染方面发挥重要作用[17]，并且MARCO的表达对DC的活性和功能有一定的调节作用。最近的研究发现新型隐球菌感染时MARCO的缺失使小鼠肺淋巴结CD11b+DC的数量降低，但对CD103+DC的数量没有影响。并且在新型隐球菌感染后的第10天，MARCO缺失导致肺淋巴结CD11b+DC表面CD80和CD86表达升高，CD206表达降低但对淋巴结中CD103+DC的活性没有影响[18]。

三、DC在寄生虫感染中的作用

在寄生虫感染中，DC通过识别和吞噬相关抗原，增加共刺激分子的表达及细胞因子的产生，最终诱导适应性免疫应答中幼稚T细胞的激活。在利士曼原虫、刚地弓形虫等不同的寄生虫感染中DC均发挥一定的作用。

利士曼原虫是一种专性细胞内原虫，能够引起内脏利什曼病和皮肤利什曼病[19]。在小鼠利士曼原虫感染中与易感性有关的DC主要是皮肤中的CD11b+DC[20]。并且有研究表明，在受感染小鼠的引流淋巴结中CD11b+亚群是识别抗原和介导免疫应答的主要细胞[21]。研究发现CD11b+DC表面高表达信号调节蛋白α（Sirpα），Sirpα对宿主抵抗利士曼原虫感染非常重要[22]

。虽然CD11b+亚群在处理抗原并将其提呈给CD4+T细胞方面发挥重要作用，但是其产生IL-12的能力却弱于CD8+DC。因为体外实验表明CD8+DC作为最不容易被利士曼原虫感染的细胞，其产生IL-12的能力却是最强的[23]。同时，有研究表明DC参与小鼠刚地弓形虫感染。刚地弓形虫感染可导致弓形虫病，孕妇感染刚地弓形虫后可通过胎盘感染胎儿[24]。在刚地弓形虫感染中，CD8+DC是控制感染的主要细胞。Batf3-/-小鼠选择性地缺乏淋巴细胞驻留的CD8α+DC，常用于研究刚地弓形虫感染后CD8+DC的功能。研究发现，Batf3-/-小鼠经口服灌胃方式感染刚地弓形虫后，脾脏和肠组织出现大范围的炎症和组织结构的破坏，并且与感染的野生型小鼠相比，血清中IL-12p40浓度显著降低，IFN-γ未见明显升高。该研究还发现，若在感染的前5天给予Batf3-/-小鼠一定剂量的IL-12，则能够显著逆转其易感性，降低体内病原体的负荷，促进自然杀伤细胞和T淋巴细胞产生IFNγ，并提高其生存率。这些结果表明CD8+DC是刚地弓形虫感染后脾脏中产生IL-12的主要细胞，并能有效控制感染[25]。

四、小结

DC作为强大的抗原呈递细胞，在宿主抵抗病原体的过程中发挥重要作用。近年来由于实验技术的不断成熟和发展，人们越来越关注不同DC亚群及其在不同疾病中的作用。本文详细阐述了DC在细菌、真菌、寄生虫等不同种类感染性疾病中的作用及机制，有助于为以DC为靶点的相关疫苗的开发利用提供新的思路。

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