社交与性交神经环路的人兽试验－－以卡麦角林调控催产素与多巴胺中枢神经通路为例

社交与性交神经环路的人兽试验－－以卡麦角林调控催产素与多巴胺中枢神经通路为例

蔡政忠1,2，林嗣豪3＊，TSAI ChengChung4

（1.韶关学院教育科学学院心理学系，广东 韶关，512005；

2.佛山大学生命科学与工程学院动物医学系畜牧兽医专业，广东 佛山，528000；

3.莆田学院医疗健康产业管理系，福建 莆田，351100；

4. Krirk University, Bangkok Thailand，10220）

摘要：网上名言“缺乏性生活会使你在社交网络上格外活跃”本文在前期研究成果《性成瘾患者采用泌乳激素治疗能有效降低性欲唤起》与小鼠社交神经环路机制的基础之上，使用光遗传学定位社交神经环路过程，发现人脑多巴胺四条主要通路与人脑催产素作用通路存在密不可分的联系。透过脑下垂体神经调质分泌催产素的观察，人类社交与性交行为亦透过小鼠相同的神经环路机制。笔者尝试从口服卡麦角林与多巴胺激动剂调控人性欲唤起与性行为冲动，激素释放过程可改变中枢神经系统多巴胺能神经元的活动，也左右人类性欲望、性冲动与性行为。

关键词：催产素；社交神经环路；卡麦角林；性欲唤起；多巴胺激动剂

基金项目：本文为2022年度福建省莆田市科学技术局科技计划项目“基于红外热成像技术的职业性上肢肌肉骨骼疾患诊断研究”（项目编号：2022SZ3001ptxy10）的阶段性成果。

1光遗传学定位社交神经环路

网上名言“缺乏性生活会使你在社交网络上格外活跃”。斯坦福大学Malenka与Diesseroth合作，成功通过光遗传学技术解析了一条调控小鼠社交行为的催产素神经元环路（neural circuit）。用光刺激神经元，可以让成年小鼠更愿意亲近幼崽。近百年科学研究发现了催产素多种多样的功能，从刺激子宫收缩加快分娩，到促进分娩和泌乳，再到维持依赖型亲子关系，再到维系和谐的伴侣关系，甚至是促进非亲、非同种族间的亲社会行为等等。

催产素由下丘脑的室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）分泌，作用于富含催产素受体的区域。脑中富含催产素受体的区域包括了与多巴胺能奖赏动机相关的区域，即上图的中脑皮质边缘系统的腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area, VTA）和伏隔核(Nucleus Accumbens, NAcc）。多巴胺能奖赏系统（dopamine system）与享乐、成瘾，如：药物上瘾、性欢愉、甜食、逛街购物、看帅哥美女的动机相关联。但是，多巴胺能奖赏系统在进化过程中是非常保守的，科学界普遍认为催产素与多巴胺系统如同麻花卷，在此消彼长与相互纠缠制约之下，催产素可让个体把对方视作“会成瘾的药物”透过不断交流与社交产生行为强化。

光遗传学技术的出现为神经科学的研究提供了新的方法，即实现了在体情况下的准时刻、准位点刺激神经元，从而观察特定神经元的活动对整体行为的影响。

Malenka借助光遗传学技术，定位小鼠脑中一条促进社交行为的神经环路，该环路是从下丘脑室旁核催产素神经元投射到脑干中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元，再由多巴胺能神经元投射到伏隔核。笔者团队仿制Malenka实验，实验一组使用基因被敲除后罹患自闭症的小鼠；实验二组使用敲除脑干中脑腹侧被盖区神经元的催产素受体小鼠；实验三组通过使用催产素受体抑制剂对小鼠进行观察。这三组的小鼠很明显共同表现出对幼崽的嗅探活动明显减少，表现为社交倾向减弱。利用光刺激下丘脑室旁核催产素神经元仅显著增加小鼠对幼崽的打探活动及共处时间，小鼠对幼崽的嗅探行为增多及相处时间增长，这表明了催产素释放本身不会引起小鼠愉悦感的产生。

2前列腺素与卡麦角林对动物的社交行为实验

前列腺素作用于下丘脑的黄体生成素释放激素的神经内分泌细胞，刺激黄体生成素释放激素，再刺激垂体前叶黄体生成素和卵泡刺激素分泌，从而使睾丸激素分泌增加。前列腺素也能直接刺激睾丸间质细胞分泌。前列腺素还可维持雄性生殖器官平滑肌收缩，被认为与射精作用有关。精液中前列腺素使子宫颈肌松弛，促进精子在雌性动物生殖道中运行，有利于受精。但大量前列腺素，对雄性生殖机能却有抑制作用。通过使用前列腺素来增加催乳素浓度的实验发现，刺激下丘脑室旁核神经元轴突向脑干中脑腹侧被盖区多巴胺神经元投射，小鼠对幼崽嗅探行为会明显增加，表现为社交倾向增强。

卡麦角林属长效多巴胺拮抗剂，是用于诱导犬猫发情和作为犬猫有效的堕胎药，小鼠服食卡麦角林出现低催乳素血症显著增强所有性与暴力冲动的各项参数。透过抑制下丘脑室旁核神经元轴突向脑干中脑腹侧被盖区多巴胺神经元投射，小鼠对幼崽嗅探行为明显减少，社交倾向减弱，暴力表现增强。

不仅如此，在应用催产素受体激动剂后，向伏隔核投射的脑干中脑腹侧被盖区多巴胺神经元中细胞自发放电活动也显著增加。笔者认为在社交接触时，下丘脑室旁核可以向脑干中脑腹侧被盖区释放催产素，增强脑干中脑腹侧被盖区向伏隔核投射多巴胺神经元兴奋性，同时也向伏隔核释放多巴胺，从而促进交流与接触。

图1：黑色箭头是人脑催产素作用通路

图2：人脑多巴胺四条主要通路

上述诸位学者对啮齿类动物研究仅证实小鼠社交关系、交配与生殖等本能过程，对于人类而言社交行为更包含动机、行为、奖赏、增强、处罚、减弱、经验等复杂过程，在行动前思考也会更多考量。不仅如此，男女催产素的性别差异、分布与作用等机制也有明显不同，在人的一生年龄时间段也有不同变化。如同前段所述，催产素与多巴胺尤如相互缠绕的麻花卷相互影响着彼此。而多巴胺的不同受体也具有显著不同特性，从笔者《性成瘾患者采用泌乳激素治疗能有效降低性欲唤起》论文中发现在人类复刻动物表现出的催产素与社交行为类似联系已经有明确迹象，但鉴于这些神经调质与神经递质交互作用的复杂性，科学家仍需进行大量试验来揭示神秘又难以捉摸的神经系统隐藏的更多细节，而神经影像和光遗传学技术出现更是极大促进神经环路解析，透过妇科、男科、儿科、精神心理科、神经科、影像科的临床门诊可以在更大范围内发现大脑调控机制，借此改善认知功能、治疗身心顽疾。

3以女性发情周期阐述生殖激素与生殖行为表现

如同开场白所描述的网上名言：“缺乏性生活会使你在社交网络上格外活跃”，从擅长社交的女性在发情周期研究生殖激素对生殖活动社交互动的影响研究，是根据动物发情周期受神经激素调节和外部环境条件影响，外环境条件通过不同途径影响中枢神经系统起到作用，例如松果腺体分泌褪黑素（MLT）可以将外界光照刺激转变内分泌信号。雌性哺乳动物由下丘脑释放促性腺激素（GnRH）运输刺激到垂体前叶分泌促性腺激素直达卵巢，促进卵巢分泌甾体激素。卵巢甾体激素、垂体前叶促性腺激素相互作用并维持平衡协调，进而维持雌性哺乳动物的发情周期正常进行。由此机制可知女性发情周期循环可说是“下丘脑—脑下垂体—卵巢轴”所分泌激素间互相作用的结果。发情周期循环过程中，生殖内分泌呈现明显周期变化，一般以21天为一发情周期：

3.1发情期：通常指第21天和第1天。在此阶段孕酮（P4）一直处于低浓度，少量孕酮与雌激素（E）发生协同作用，使雌性哺乳类动物的中枢神经接受雌激素刺激，表现出性欲和兴奋性并且愿意接受交配。而少量的孕酮又能刺激脑下垂体前叶释放促黄体素（LH）。同时，在持续增加促性腺激素作用下，垂体前叶分泌促卵泡素（FSH）分泌量达到峰值。促卵泡素、促黄体素发生协同作用，使卵巢上的卵泡增大至成熟，卵母细胞发生成熟性变化，随着促黄体素分泌增加，卵泡产生的雌激素（E）含量持续升高，使生殖器管道变化达到明显程度，输卵管的上皮组织细胞成熟加上微绒毛活动性增强，子宫出现收缩，输卵管伞末端更靠近成熟卵泡，同时输卵管分泌物增多。有些哺乳动物子宫出现水肿、子宫颈松弛、血液供应增加、黏膜生长加快、分泌黏液增多、阴道黏膜变厚，同时阴道黏膜出现许多角化上皮细胞，这在犬猫尤为明显，而乳牛阴门处黏液呈线状悬挂于阴门和尾根。在大多数雌性动物发情期届临结束时，促黄体素会形成排卵前峰引起排卵。

3.2发情后期：通常在第2天到第5天。排卵后，促黄体素分泌量逐渐减少，随之，雌激素分泌也逐渐减少。由雌激素所引起生殖管道变化逐渐消退，子宫内膜黏液分泌减少，内膜腺体迅速增长，有些哺乳动物阴道上皮出现脱落。在促黄体素作用下，黄体迅速发育，由黄体分泌的孕酮含量逐渐升高。孕酮能维持子宫黏膜在雌激素作用后黏膜上皮的增长，刺激并维持子宫腺的增长和分泌，孕酮还可使子宫颈收缩，使子宫颈及阴道上皮分泌黏稠黏液，并抑制子宫颈蠕动，对胚胎附着和发育创造了有利条件。随着发情期中后期的到来，子宫变得较为松软。此时雌性哺乳类动物如果配种成功，将进入妊娠期；如果未配种成功或未有性交，则进入下一轮发情周期。

3.3发情间期：通常在第6天到第15天。此阶段是雌性哺乳类动物发情周期中最长的一段时间。在此阶段，黄体发育成熟，大量分泌的孕酮对生殖器官的作用更加明显。子宫内膜增厚，腺体肥大，子宫颈收缩，阴道黏液黏稠，子宫肌松弛。发情间期的后期，子宫内膜产生前列腺素（PGs）能破坏黄体组织，使得黄体逐渐退化萎缩并发生空泡化，同时也导致孕酮分泌量急剧下降，子宫内膜及腺体萎缩，卵巢上开始有新的卵泡发育。

3.4发情前期：通常在第16天到第20天。在发情排卵之前，孕酮水平已降至最低，让发情行为一直处在低欲望阶段。受到下丘脑释放促性腺激素的影响，促卵泡素分泌量又开始升高，卵泡开始明显的生长，随后卵巢分泌的雌激素增加，引起输卵管内膜细胞、微绒毛的增长，子宫黏膜血管增生、黏膜变厚、阴道上皮水肿，尤其犬猫阴道上皮组织发生角质化，犬猪阴门明显水肿，子宫颈逐渐松弛，子宫颈、阴道前端杯状细胞和子宫腺分泌黏液增多。处在发情前期的末期阶段，雌性哺乳动物一般会开始表现对雄性动物有兴趣，并想方设法引起雄性注意。

4卡麦角林与多巴胺激动剂可调控人类性欲唤起与性行为

男性和女性在性高潮后血浆催乳素浓度显著增加，并且持续一小时左右。性高潮诱导催乳素释放会改变中枢神经内的多巴胺能系统控制性冲动机制。外周催乳素亦会影响黑质纹状体、中脑腹侧被盖区、眶额叶皮层的多巴胺能神经元，这些部位负责调节生殖器反应、食欲、运动。中枢神经系统多巴胺能神经元的区域聚集在前脑端脑大脑皮层联合区（前额叶）、颞叶皮质、扣带回皮质、基底节纹状体、伏隔核、杏仁核、丘脑，脑干中脑黑质区、腹侧被盖区等部位。

笔者认为，使用合成或纯化的催乳素或催乳素拮抗剂可以改变血浆催乳素的浓度，而操纵催乳素的释放主要聚焦在下丘脑－脑下垂体之间进行，研究发现到催乳素可以调节中枢神经系统内的性冲动多巴胺能系统。如前段所述，前列腺素与卡麦角林对动物的社交行为实验发现，口服卡麦角林或使用同类型药物（普替林、普罗替林、多斯汀奈斯、法玛西亚、厄普约翰）均可降低人体催乳素水平。

催乳素血浆水平在性高潮期间平均增加50%，之后一小时仍保持升高态势。笔者从志愿者接受卡麦角林治疗过程均显示催乳素浓度下降，血浆水平约为2.5 ng/ml。使用普替林或普替林和卡麦角林联合给药时，促甲状腺素血浆水平显著升高，血浆中促卵泡素、促黄体生成素、睾酮、皮质醇等浓度不受性活动的改变，

卡麦角林诱导的低催乳素血症显著增强了所有性冲动和功能参数，包括第一次测量时的食欲和完成性性行为，通过使用催乳素来增加催乳素浓度会降低性欲和性功能，催乳素血浆浓度男性和女性性高潮后1小时一直持续增加，但在没有性高潮的女性性交过后则没有显着变化。催乳素水平的急性变化可能是调节性高潮后急性性冲动和功能的一个原因，或许在性交过程中，通过使用前列腺素来增加催乳素浓度，可以产生更显著地射精潜伏期或延缓高潮时间来临。这些数据均表明，血浆催乳素的微小急性变化与性冲动与功能之间存在密切关系。

Kruger认为高潮性的催乳素释放可能是一种神经内分泌反射，以维持生育、受孕和怀孕所必需的生殖功能，推测催乳素可能代表一种负反馈机制，催乳素的激素释放过程可能改变中枢神经系统多巴胺能神经元的活动，这些神经元很可能是负责控制性欲望、性冲动与性行为。该项假设是基于对慢性高泌乳素血症会显著降低性动机和功能的认识基础上，患者催乳素分泌受到肿瘤影响，导致性欲和性腺功能显著降低。除了在高催乳素血症患者中观察到的血浆催乳素的快速与慢性变化之外，催乳素正常生理水平的急性变化或许可能改变性欲望、性动机、性冲动与性行为。笔者在使用多巴胺激动剂卡麦角林之后可以明显降低催乳素血浆水平，多巴胺激动剂已证明不仅能促进动物生长，还会促进人类性行为。然而，似乎催乳素水平降低对性冲动和性功能的增强作用并不能完全用卡麦角林的直接多巴胺能作用来解释。多巴胺能特性可能调节性欲望的喚起，除了神经内分泌生殖反射外，性高潮后的急性催乳素改变可能是调节急性性冲动和行为的一个因素。然而，研究表明催乳素可能不代表直接负反馈机制，但可能是一个信号的复杂交互，如：神经肽、单胺、神经递质交互控制性行为。综上所述，卡麦角林诱导低泌乳素血症的用药经验可以对多巴胺激动剂治疗性欲障碍起到较为有用的临床帮助。

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