特应性皮炎的药物治疗

特应性皮炎的药物治疗

陈婧

福建医科大学附属厦门弘爱医院   福建省厦门 邮编361000

特应性皮炎是临床上常见的慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，以瘙痒和反复发作的湿疹样皮损为特征。儿童占发病人群的大多数，特应性皮炎不仅患病率高，而且病情偏重，不同年龄段患者的常见皮损部位与形态特点都不相同，但最常见的临床特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和瘙痒。患者剧烈的持续性瘙痒导致反复搔抓会进一步损伤皮肤屏障和引发睡眠障碍；严重者会出现焦虑及抑郁。

特应性皮炎过去数十年的药物治疗方案包括润肤剂或保湿剂、外用糖皮质激素、外用钙调神经磷酸酶抑制剂及全身免疫抑制剂如环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯等。然而，对于部分特应性皮炎患者，尤其是中重度患者，局部治疗方案在大面积的皮损中难以实施，且会增加皮肤不良反应的发生率，而全身应用免疫抑制剂虽有效但可能会产生严重的不良反应。随着人们对该疾病炎症因子及相关信号通路的不断深入研究，越来越多的靶向治疗方法出现，包括生物制剂与小分子药物。近年来陆续有新上市的特应性皮炎治疗药物，下面我们就来认识下这些新型药物有哪些。

一、生物制剂

1、度普利尤单抗 度普利尤单抗作为IL-4受体α拮抗剂，通过与细胞表面IL-4和IL-13共同受体的IL-4受体α亚单位结合，同时抑制IL-4和IL-13信号转导，使得酪氨酸蛋白激酶-信号转导子和转录激活子6（JAK-STAT6）通路下游受体信号下调，从而阻断疾病的发生发展。国内批准上市的规格为300 mg（2.0 ml）和200 mg（1.14 ml）。采用皮下注射的给药方式，适用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的12岁及以上青少年和成人中重度特应性皮炎患者，可与或不与外用皮质类固醇联合使用。针对成人及不同体重的青少年患者，初始给药剂量为600 mg或400 mg，维持剂量每两周一次给予300 mg或200 mg。

2、曲洛吉努单抗 曲洛吉努单抗与IL-13高亲和力结合。IL-13作为2型免疫应答的天然细胞因子，曲洛吉努单抗通过阻断IL-13与IL-13Rα1/IL-4 Rα受体复合物的相互作用，从而抑制IL-13的生物活性，进一步抑制IL-13诱导的促炎细胞因子、趋化因子和IgE的释放反应。该药于2021年经 FDA批准上市，规格为150 mg/ml，适用于治疗不能通过局部处方疗法充分控制疾病或当这些疗法不可取时的中度至重度特应性皮炎成人患者，可与或不与外用皮质类固醇联合使用。初始给药剂量为600 mg，维持剂量300 mg，每隔一周注射给药一次。

二、JAK抑制剂

1、巴瑞替尼 巴瑞替尼是一种口服选择性 JAK1/JAK2抑制剂，可抑制特应性皮炎发病机制中包括 IL-4、IL-5、IL-13、IL-22和IL-31在内的数种细胞因子。在2017年经EMA 批准，该药可用于接受系统治疗的中度至重度特应性皮炎成年患者，规格为2 mg和4 mg，但该适应症未在中国和美国获批。巴瑞替尼推荐剂量为4 mg，每日一次；每日一次2 mg剂量适用于≥75岁的患者，或有慢性或反复感染史的患者。

2、乌帕替尼 乌帕替尼是一种选择性和可逆的JAK抑制剂，优先抑制JAK1或JAK1/3的信号，对通过JAK2信号的细胞因子受体具有功能选择性。 JAK1在炎症细胞因子信号中起重要作用，乌帕替尼抑制JAK1可减少许多驱动介质的信号传导，从而减轻炎症反应。2022年，乌帕替尼缓释片在国内批准用于治疗成人和12岁及以上儿童及青少年的难治性、中度至重度特应性皮炎，规格为15 mg和 30 mg，推荐剂量为每日一次，每次15 mg或30 mg。

3、迪高替尼 迪高替尼通过抑制JAK家族的所有激酶活性，抑制各种细胞因子信号转导，继抑制皮肤炎症及瘙痒症状。迪高替尼软膏是全球首个JAK抑制剂的局部外用药品，成人用 0.5 %软膏和儿童用0.25 %软膏。目前该软膏只在日本上市，适用于2岁以上儿童及成人AD患者，每日2次，每次用量不超过5 g。

4、芦可替尼 芦可替尼通过抑制JAK1和 JAK2介导的许多细胞因子和生长因子的信号传导对造血和免疫功能产生影响。芦可替尼乳膏是FDA批准的局部外用JAK抑制剂，适用于传统外用处方疗法不可取或不能充分控制病情的 12岁及以上非免疫功能低下的轻中度特应性皮炎患者的短期和非持续性慢行治疗，目前未在其他国家上市。芦可替尼乳膏每日2次给药，每周不超过60 g或每两周不超过100 g。

5、阿布昔替尼 阿布昔替尼通过阻断三磷酸腺苷（ATP）结合位点可逆性和选择性地抑JAK1调控信号通路，阻止STAT的磷酸化和激活，减少产生参与特应性皮炎进展的关键因子和其他标记物，从而发挥治疗作用。 阿布昔替尼片于2022年在国内批准上市，规格分别为：50，100，200 mg，适用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。该药推荐剂量为100 mg或200 mg，每日口服1次。

三、磷酸二酯酶4抑制剂

1、克立硼罗 克立硼罗通过与cAMP竞争性结合到PDE4催化位点抑制PDE4的酶活性。克 立硼罗软膏与2020年在国内批准上市， 适用于2岁及以上轻度至中度特应性皮炎患者的局部外用治疗，一日2次涂于患处，是国内外首个上市的非激素外用PDE4抑制剂。

2、地法司特 地法司特可选择性抑制B亚型 PDE4的活性，迅速止痒，改善睡眠质量，实现特应性皮炎的早期改善。地法司特软膏2022年批准在日本上市，适用于成人及2岁以上儿童治疗特应性皮炎，规格为成人用1 %和儿童用0.3 %，每日2 次取适量涂抹于患处。目前该药未在欧美国家上市，国内正在进口注册中。

2020版的中国特应性皮炎诊疗指南指出，该病的治疗目标是缓解症状、减少复发、提高生活质量。特应性皮炎“三分治，七分管”。患者要知道特应性皮炎的诱发因素，再对其进行管理。日常生活中做好保湿、润肤、洗浴等。患者若容易出汗，还要对所穿衣物进行调整。其次要在医生的指导下进行正确干预。很多特应性皮炎青少年及其家长对使用外用药物抱有疑虑，担心药物的副作用。实际上，如果特应性皮炎青少年能在规范管理的基础上早期用药，将病情快速控制住，就可以达到很好的治疗效果；而拒绝使用外用药物会拖延治疗时间，反而会延误病情。研究表明，连续6~12个月的维持治疗可有效减少病情复发，有些患者见到症状好转就擅自停药，这是远远不够的。需要等到新的皮肤生长出来才可以。未到疗程停药，容易造成疾病的反复。