信迪利单抗在晚期宫颈癌治疗中的应用及文献回顾

信迪利单抗在晚期宫颈癌治疗中的应用及文献回顾

张宣 付榆 昝宁 刘娟

乐山市人民医院  四川乐山  614000

摘要 目的：探讨静脉滴注信迪利单抗注射液在晚期宫颈癌治疗中疗效及安全性。方法：病例分析结合文献回顾分析静脉滴注信迪利单抗注射液在晚期宫颈癌治疗中的应用。结论：静脉滴注信迪利单抗注射液在晚期宫颈癌治疗中具有显著疗效，且安全性良好，值得临床推广。

关键词：信迪利单抗 晚期宫颈癌 疗效及安全性

Objective: To investigate the efficacy and safety of oral apatinib in the maintenance therapy of ovarian epithelial carcinoma. Methods: Case analysis and literature review were combined to analyze the application of oral apatinib in maintenance therapy of ovarian epithelial carcinoma in our department in recent five years. Conclusion: Oral apatinib has significant efficacy and good safety in the maintenance treatment of ovarian epithelial carcinoma, which is worthy of clinical promotion.

Key words: apatinib ovarian epithelial carcinoma maintenance therapy

宫颈癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第二位，确诊时多为中晚期，预后较差。手术及根治性同步放化疗是主要的治疗手段，但部分宫颈癌患者初治时就已局部广泛侵犯或远处转移，失去手术这一主要治疗手段，但效果存在个体差异，同步放化疗后仍有可疑的部分病灶残留，成为复发转移的根源。信迪利单抗属于免疫治疗药物，可与程序性死亡配体 -1（PD-L1）受体结合，阻断其介导的免疫抑制反应，增高抗肿瘤效果[1]。本文观察在1例晚期宫颈癌中，信迪利单抗联合同步放化疗及信迪利维持治疗的疗效及安全性。

临床资料

一般资料：患者焦XX，女，46岁，2021年9月，患者同房后阴道流血2月，行阴道镜宫颈活检：鳞状细胞癌，妇科查体：宫颈肥大糜烂，活检术后创面。宫颈质硬，增粗约4x5x4cm左右，宫颈后唇可见质脆增厚组织。左侧宫旁缩短，无明显增厚，阴道后穹窿变浅。子宫前位，稍增大，活动度可，无明显压痛，外形规则。双侧附件未扪及异常。右侧腹股沟扪及花生米大小质硬包块。盆腔增强MRI：考虑宫颈癌（FIGO初步分期，IIIC2r期，腹主动脉旁、双侧髂血管、腹股沟区、直肠动脉旁淋巴结增多增大），腹部增强CT：腹主动脉旁多个淋巴结增大，考虑转移可能性大。腹股沟彩超：右侧腹股沟淋巴结长大（较大约2.7x1.5cm，皮髓质分界不清，淋巴结门消失），彩超引导下穿刺活检，病理：查见转移性鳞状细胞癌。诊断：宫颈鳞癌IVB期。

治疗经过：2021-9-27、2021-10-20予以紫杉醇+顺铂第1-2周期化疗，复查盆腔增强MRI及腹部增强CT：宫颈稍粗，强化稍弱，腹主动脉旁、左侧髂血管旁淋巴结肿大，较2021年9月18日片，宫颈病灶、淋巴结缩小，疗效评估PR。经妇科肿瘤多学科讨论后患者原发灶消退理想，但腹主动脉旁、髂血管旁、腹股沟淋巴结转移，建议以全身治疗为主，酌情放疗，根据NCCN推荐可加用帕博利珠单抗等免疫治疗，故2022-11-12、2021-12-7、2021-12-31、2022-1-27继续原紫杉醇+顺铂化疗4周期，加用迪利单抗200mgq3w免疫治疗。再次复查盆腔增强MRI及腹部增强CT，病灶较前进一步缩小，患者体能状态可，预计生存期较长，与患者家属充分沟通后，2022-2-17到2022-3-22予以宫颈癌姑息外照射放疗，同步顺铂化疗+信迪利单抗免疫治疗，2022-3-30、2022-4-2补充后装放疗2次,2022-4-8、2022-4-11、2022-4-13插植放疗3次。治疗结束考虑到周围肠管耐受差，腹主动脉旁淋巴结放疗剂量可能受限，腹股沟转移淋巴结控制较差 ，患者易复发转移，与患者及家属充分沟通后，予以信迪利单抗200mgq3w维持治疗至2023-11-28。

不良反应：患者信迪利单抗维持治疗期间，出现亚临床甲状腺功能减退，口服左旋甲状腺素片后好转，不增加骨髓抑制，无明显皮疹、肝肾功能异常、胃肠道反应、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肠炎等副反应，依从性好。

随访：定期门诊随访至今，患者无阴道出血、流液，无腹痛腹胀等不适，多次复查胸腹部CT提示无复发转移。

讨论：

1.1手术及根治性同步放化疗是宫颈癌主要的治疗手段，但部分宫颈癌患者初治时就已局部广泛侵犯或远处转移，失去手术这一主要治疗手段，且效果存在个体差异，同步放化疗后仍有可疑的部分病灶残留，成为之后复发转移的根源，因此寻找更加高效的治疗方案是非常必要的。

1.2免疫逃逸是宫颈癌发生、发展的重要机制之一。免疫应答过程中，Ｔ 细胞活化需识别双信号系统，第一信号由抗原肽－主要组织相容性复合体与 Ｔ 细胞表面受体结合而产生，第二信号来自于抗原呈递细胞与Ｔ细胞表面共刺激分子相互作用[2]。程序性死亡受体－１（programmeddeath-1,PD-1)、程 序 性 死 亡 配 体－１（programmeddeathligand-1,PD-L1）是重要的免疫抑制性共刺激分子。PD-1／PD-L1可阻断Ｔ 细胞与呈递抗原的树突细胞形成稳定接触，阻碍 Ｔ细胞激活，介导肿瘤细胞免疫逃逸，导致肿瘤快速增殖、转移[3]，在肿瘤发生、发展过程中发挥重要作用。抗 PD-L1 治疗是一种新型肿瘤免疫疗法，在多种实体瘤的治疗中效果显著[4]。

1.3研究[5]显示，宫颈癌患者外周血及癌组织PD-1、PD-L1高表达，下调PD-1及PD-L1表达可抑制Hela细胞侵袭和迁移，提示PD-1／PD-L1通路参与宫颈癌发生、发展。信迪利单抗是靶向PD-1的单克隆抗体，通过与PD-1结合阻断其与PD-L1的相互作用，从而阻断PD-1／PD-L1信号通路，达到治疗肿瘤的目的[6-7]。信迪利单抗的亲和力较派姆单抗、纳武单抗高，受体占位率超过９５％，且持久稳定，可诱导更强的抗肿瘤免疫应答。目前，信迪利单抗正于我国进行多项Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验，用于食管癌、非小细胞肺癌等多种实体肿瘤的治疗。

1.4信迪利单抗单药或联合其他化疗药物治疗晚期实体肿瘤（肺癌、恶性黑色素瘤、神经内分泌癌、消化系统肿瘤）安全性良好[1]，皮疹、肝肾功能异常、胃肠道反应、放射性膀胱炎、骨髓抑制等不良反应发生率比较，本例患者出现亚临床甲状腺功能减退，口服左旋甲状腺素片后好转，余无异常，提示联合信迪利单抗用药未增加安全风险。

结论：通过我科这例信迪利单抗在晚期宫颈癌治疗中的应用及文献回顾，总结如下：一、部分宫颈癌患者初治时为晚期，失去手术这一主要治疗手段，经同步放化疗后仍有肿瘤残留或易复发转移，需寻找更加高效的治疗方案；二、PD-1／PD-L1介导的免疫逃逸在宫颈癌发生、发展过程中发挥重要作用，抗PD-L1治疗是一种新型肿瘤免疫疗法，在晚期宫颈癌治疗中效果显著；三、信迪利单抗联合同步放化疗及信迪利维持治疗，不增加骨髓抑制，无明显皮疹、肝肾功能异常、胃肠道反应、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肠炎等副反应，安全性良好，值得临床推广。

参考文献

【1】冯成军，张日光，韦蒙专 . 信迪利单抗联合同步放化疗对晚期宫颈癌患者肿瘤标志物及程序性死亡受体 -1/ 程序性死亡配体 1 的影响 [J]. 中华实用诊断与治疗杂志，2022，36（7）：740-743.

【2】孔祥楠，张茹，宋欣新，等．非小细胞肺癌患者肺静脉血循环肿瘤细胞数量及程序性死亡受体配体－１表达与预后的关系［Ｊ］．中华实用诊断与治疗杂志，2021,35（11）：1100-1103．

【3】邵莎莎，曹丽艳，王光霞，等 . 抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的临床效果 [J]. 中国医师杂志，2022，24（6）：916-921.

【4】张哲，何亚歌，石杨磊，信迪利单抗联合同步放化疗用于晚期宫颈癌患者的效果 中国民康医学，2023年10月第35卷第20期.

【5】扈文娟，邓姗丹，张俊梅，等．HPV16/18型感染宫颈癌患者外周血及癌组织PD-1／PD-L1水平［Ｊ］．中华医院感染学杂志，2020,30(16):2502-2506.

【6】ZHANG S,ZHANG M,WU W W,et al.Preclinical characterization of sintilimab,a fully human anti-PD-1 therapeutic monoclonal antibody for cancer[J].Antib Ther,2018,1(2):65-73.   

【7】付培彪，吕晶晶，邹明雷，等．信迪利单抗联合 ＥＰ方案治疗广泛期小细胞肺癌的效果观察［Ｊ］．中国实用医刊，2021,48(21):90-93.